lncRNA:一个全新的世界

【字体: 时间:2013年07月03日 来源:生物通

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  长链非编码RNA(lncRNA)是一类转录本长度超过200 nt的RNA分子,它们不编码蛋白。lncRNA的表达受到发育调控,是组织和细胞特异的。相当一部分lncRNA只位于细胞核内。它们包含许多类型的转录本,在结构上类似mRNA,有时也转录成编码基因的反义转录本。lncRNA被认为执行了重要的调控功能,也与疾病发展息息相关。

曾经,人们认为转录组主要由mRNA所组成,而高通量测序技术的发展和ENCODE项目为我们揭开了一个完全不同的世界。非编码RNA才是真正的主角。除了那些众所周知的RNA(如tRNA、rRNA),许多不同类型的调控RNA也进入我们的视线。

长链非编码RNA(lncRNA)是一类转录本长度超过200 nt的RNA分子,它们不编码蛋白。lncRNA的表达受到发育调控,是组织和细胞特异的。相当一部分lncRNA只位于细胞核内。它们包含许多类型的转录本,在结构上类似mRNA,有时也转录成编码基因的反义转录本。lncRNA被认为执行了重要的调控功能,也与疾病发展息息相关。

mRNA

lncRNA

相同点

组织特异的表达

形成二级结构

经过转录后加工,如5’帽子、聚腺苷酸化、剪接

在疾病和发育中的重要作用

组织特异的表达

形成二级结构

经过转录后加工,如5’帽子、聚腺苷酸化、剪接

在疾病和发育中的重要作用

不同点

蛋白编码的转录本

物种之间高度保守

存在于细胞核和细胞质

总共20,000-24,000mRNA

表达水平:低至高

非蛋白编码,调控功能

物种之间保守性差

主要存在于细胞核

预计数量是mRNA3-100

表达水平:极低至中等

lncRNA的功能

lncRNA可通过与DNA/RNA结合或与蛋白结合而行使其功能。一些lncRNA实际上是某些调控RNA(如microRNA或piwi RNA)的前体。与miRNA不同的是,lncRNA没有一种普遍的作用模式,它以许多不同的方式来调控基因表达和蛋白合成。研究发现,一些lncRNA参与了基因调控的基本过程,包括染色质修饰和结构以及直接的转录调控。基因调控可能以顺式(cis)或反式(trans)发生。lncRNA的转录后功能包括调控RNA加工事件,如剪接、编辑、定位、翻译和降解。

对于lncRNA在胚胎发育中的作用,Broad研究院的Mitchell Guttman曾这样描述,维持全能性的蛋白和促进分化的蛋白就像战士。它们各司其职,但需要一些东西来协调他们的行动。lincRNA则被认为是队长,带领不同蛋白,协同作战。

随着研究的深入,参与发育过程的lncRNA也不断被发现。据《Cell》杂志报道,麻省理工学院等机构的研究人员发现了一种新型的长链非编码RNA,称为勇敢的心(Braveheart,简称Bvht),它在哺乳动物发育过程,心血管发育谱系维持方面发挥了重要作用1。而Whitehead研究所的科学家也发现了10个在脂肪细胞发育中扮演重要角色的lncRNA。

最近人们试图根据lncRNA功能所涉及的分子机制来进行分类。据此,lncRNA可分为以下四种类型:

Signal archetype(信号原型):作为转录活性的分子信号或指示剂
Decoy archetype(诱饵原型):与其他调控RNA或蛋白结合并隔离
Guide archetype(指导原型):指导核糖核蛋白复合物定位到特定目标
Scaffold archetype(支架原型):作为相关分子元件(蛋白和/或RNA)组装的平台

lncRNA与疾病

既然lncRNA有如此多的功能,那么它在疾病发生发展中发挥作用,也就不足为奇了。研究已发现lncRNA在多种癌症中差异表达,包括白血病、乳腺癌、肝癌、结肠癌和前列腺癌。lncRNA失调的其他疾病还包括心血管疾病、神经系统疾病和免疫介导的疾病。

今年年初,德国的研究人员发现了长链非编码RNA(MALAT1)促进肺癌转移的机制,并在《Cancer Research》杂志上发表了这一成果2。他们在体外培养的肺癌细胞中几乎完全沉默了MALAT1,发现它调节了许多与癌转移有关的基因。通过对MALAT1的阻断,他们有望开发出抑制癌转移的疗法。

去年底,第二军医大学的研究人员也揭示了一种与肝癌微血管浸润相关的长链非编码RNA,以及其促进血管生成的分子机制。这一lncRNA或可作为肝切除术后患者无复发生存率不良的预测因子。该研究成果发表在著名肝脏疾病杂志《Hepatology》上3。之前,这一课题组的研究人员也曾发现lncRNA-HEIH在乙型肝炎病毒(HBV)导致的肝癌(HCC)发生中起重要作用。

lncRNA数据库

lncRNA数据库对于lncRNA的研究也很关键。Broad研究院的John Rinn及其同事曾编撰了一份lincRNA目录,其中涉及到8000多条人lincRNA。对于每个lincRNA,目录提供了超过30条性质,包括序列、结构和蛋白关联4。而lncRNA db作为专门的lncRNA数据库,提供了真核生物长链非编码RNA的全面注释(http://www.lncrnadb.org/)。

此外,北京大学的研究人员也于去年底发布了首个长链非编码RNA疾病数据库(LncRNADisease)。这一数据库收录了160多种和长非编码RNA有关的疾病,并集成了一个生物信息学工具用以预测新的人类长非编码RNA和疾病的关系。

既然lncRNA如此重要,相信很多研究人员都希望开展这方面的研究。至于如何研究lncRNA,且听下回分解。(生物通 余亮)

参考文献:

1. Klattenhoff CA, Scheuermann JC, Surface LE, Bradley RK, et al. Braveheart, a long noncoding RNA required for cardiovascular lineage commitment. Cell 2013 152(3): 570-583.

2. Tony Gutschner, Monika Hämmerle, Moritz Eißmann, Jeff Hsu et al. The non-coding RNA MALAT1 is a critical regulator of the metastasis phenotype of lung cancer cells. Cancer Res 2012. PMID: 23243023

3. Sheng-Xian Yuan, Fu Yang, Yuan Yang, Qi-Fei Tao, et al. Long noncoding RNA associated with microvascular invasion in hepatocellular carcinoma promotes angiogenesis and serves as a predictor for hepatocellular carcinoma patients' poor recurrence-free survival after hepatectomy. Hepatology. 2012 Dec;56(6):2231-41.

4. Cabili, M.N., C. Trapnell, L. Goff, M. Koziol, B. Tazon-Vega, A. Regev, and J.L. Rinn. 2011. Integrative annotation of human large intergenic noncoding RNAs reveals global properties and specific subclasses. Genes Dev. 2011 Sep 2.

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