Cell新文章:miRNA,癌症的推手

【字体: 时间:2013年07月05日 来源:生物通

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  就在25年前,人们还只是将非编码RNAs视作是整个基因组景观中的“背景噪音”。而现在越来越多的证据已经表明,它们广泛地参与了生命现象的各个环节,如生长、分化、发育、免疫,甚至在肿瘤的形成中也具有重要的调控作用。两项最新的研究发现揭示了,其中一种微小的非编码分子——miR-22在两种类型的癌症中发挥了极大的作用。

  

生物通报道  就在25年前,人们还只是将非编码RNAs视作是整个基因组景观中的“背景噪音”。而现在越来越多的证据已经表明,它们广泛地参与了生命现象的各个环节,如生长、分化、发育、免疫,甚至在肿瘤的形成中也具有重要的调控作用。两项最新的研究发现揭示了,其中一种微小的非编码分子——miR-22在两种类型的癌症中发挥了极大的作用。

在同日(7月3日)发表于《Cell》和《Cell Stem Cell》杂志上的这两篇研究论文中,来自哈佛医学院Beth Israel Deaconess医学中心(BIDMC)的研究人员,在小鼠模型中证实miR-22驱动了乳腺癌的发生和扩散,以及血癌的发病。研究结果进一步表明,采用一种“诱饵”(decoy)策略抑制miR-22,可作为血液系统恶性肿瘤的一种新治疗策略。

论文的资深作者、哈佛医学院医学教授、BIDMC癌症中心主任Pier Paolo Pandolfi 博士说:“这是第一次在小鼠模型中证实一种microRNA驱动了癌症的发生和转移。令人惊讶的是,这一小小的microRNA自身可以在两种不同的器官中触发癌症,或许在更多的器官中也是如此。而在乳腺癌中,它还促进了癌症转移。”

尽管在确定某些癌症的遗传原因研究中已取得了不少进展,科学家们越来越明显地认识到,仅仅靠基本DNA序列不能够解释将正常细胞转变为癌细胞所必须经历的多个步骤。而现在表观遗传学修饰也被公认为在癌症中发挥了必不可少的作用。

Pandolfi说:“出于几个原因我们的研究发现特别地激动人心。在机制上,我们揭示了microRNAs可以根本上改变DNA的读取方式。我们的研究结果表明,miR-22触发了一种表观遗传‘重布线’(re-wiring),抑制了某些基因和其他一些选择性microRNAs的表达。基于这些研究,现在我们知道了一种miRNA可以与其他的miRNAs沟通,并从表观遗传上抑制它们。在这个特例中,我们还了解到了miR-22沉默了一个叫做TET蛋白质的酶家族,后者起肿瘤抑制子的作用。

此外,第一作者Su Jung Song博士领导这一科研小组,发现了miR-22过表达还可以触发癌症转移。

直到现在,转移仍是肿瘤学非常复杂且具有挑战性的难题之一。最近的研究证实随着肿瘤的进展,遗传和表观遗传机制可能导致了自我更新转移癌症干细胞或癌症起始细胞的出现,这些细胞可以进入到血流中,在远端器官处播种继发性肿瘤。

“我们发现,癌细胞通过促进上皮间质转化(EMT)获得了一些特性,使得它们变得更具有活力和侵袭性,在乳腺癌中miR-22推动了侵袭性转移性疾病,”Song解释说。在Cell论文中她描述了事件的过程,在小鼠模型中miR-22通过直接靶向TET蛋白沉默了对抗癌转移的miR-200。

Pandolfi说:“这些研究结果不仅的非常新颖,令这项工作变得更激动人心的是它对临床治疗的意义。”

在发表于《Cell Stem Cell》杂志上的第2篇研究论文中,新研究结果进一步在小鼠疾病模型中确定了,miR-22是一种表观遗传修饰因子,并且是骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic Syndrome,MDS)和白血病发病的一个重要致癌决定因子。因此为血癌和乳腺癌提供了一个新的治疗靶点。

Pandolfi说:“我们已经找到一些方法来关闭microRNAs。我们可以用很小的诱饵分子来阻断miR-22功能,由此逆转其致癌功能。”他进一步解释说,这些新研究论文证实了,采用一种以锁核酸(locked nucleic acid ,LNA)为基础的疗法靶向miR-22,有可能是一种有效的TET2重激活策略,成为包括骨髓增伤异常综合征、白血病和其他转移性癌症等许多疾病的治疗方案。

Pandolfi补充说:“这不是一厢情愿的想法。鉴别出这一新致癌miRNA提供了一些直接的治疗机会,我们可以即刻来测试它的抑制剂的效应。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

MicroRNA-Antagonism Regulates Breast Cancer Stemness and Metastasis via TET-Family-Dependent Chromatin Remodeling

Tumor cells metastasize to distant organs through genetic and epigenetic alterations, including changes in microRNA (miR) expression. Here we find miR-22 triggers epithelial-mesenchymal transition (EMT), enhances invasiveness and promotes metastasis in mouse xenografts. In a conditional mammary gland-specific transgenic (TG) mouse model, we show that miR-22 enhances mammary gland side-branching, expands the stem cell compartment, and promotes tumor development.……
 
The Oncogenic MicroRNA miR-22 Targets the TET2 Tumor Suppressor to Promote Hematopoietic Stem Cell Self-Renewal and Transformation

MicroRNAs are frequently deregulated in cancer. Here we show that miR-22 is upregulated in myelodysplastic syndrome (MDS) and leukemia and its aberrant expression correlates with poor survival. To explore its role in hematopoietic stem cell function and malignancy, we generated transgenic mice conditionally expressing miR-22 in the hematopoietic compartment. These mice displayed reduced levels of global 5-hydroxymethylcytosine (5-hmC) and increased hematopoietic stem cell self-renewal accompanied by defective differentiation……

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