Nature子刊：操控肿瘤靶向性细胞

　　

生物通报道  科学家们利用来自患者的干细胞重编程生成了一些T细胞，随后采用近期开发的一种新策略修饰这些T细胞，使得它们具备了寻找及破坏肿瘤的能力。通过这种方法，他们能够在实验室中大量生成与自然T细胞相似的，无限数量的抗癌T细胞。在发表于8月11日《自然生物技术》（Nature Biotechnology）杂志上的一篇新研究论文中，研究人员证实这些遗传工程细胞能够有力地消灭淋巴瘤小鼠模型中的肿瘤。

安大略癌症研究所细胞生物学家Pam Ohashi（未参与该研究）说：“把这两种技术放到一起真的是一个开创性的突破。能够生成无数的肿瘤杀伤细胞，这一想法令人感到非常的兴奋。”

今年早些时候，由纪念斯隆-凯特琳癌症中心的癌症专家Michel Sadelain领导的一个研究小组报告称，I期临床试验的结果表明，采用遗传操纵T细胞进行治疗，可迅速消灭急性淋巴细胞白血病患者体内的肿瘤。然而这种免疫疗法需要从个体患者自身血液中提取T细胞，并进行加工和再导入，使得整个操作费力，且成本高昂。并且，在HIV感染等许多情况下，患者很少有或甚至没有自身的T细胞，并不是所有的患者都能从这种治疗中受益。

现在，Sadelain研究小组利用细胞重编程技术在培养皿中培育出了大量的前体T细胞，通过遗传修饰这些细胞可以鉴别并消除肿瘤，从而有可能使适用于某些癌症类型的免疫疗法得到更广泛地应用。

Sadelain说：“这是第一个原理证明，证实采用一种定向分化过程，体外生成赋予治疗特性的T淋巴细胞是可行的。”

Sadelain研究小组从一个健康女性供体的外周血中分离出T细胞，将它们重编程为干细胞。随后研究人员利用缺陷逆转录病毒，将编码一种抗体CD19的嵌合抗原受体（CAR）的基因转移到干细胞中。CD19是由另一种免疫细胞——B细胞表达，在诸如白血病等某些癌症类型中B细胞可以转为恶性。CD19受体使得T细胞能够追踪并杀死劣种B细胞。最后，研究人员诱导CAR修饰干细胞重新获得许多它们原始T细胞的特性，然后将这些细胞增殖1000倍。

Sadelain 说：“通过将CAR技术与iPS技术相结合，我们生成了能够识别X、Y或Z的T细胞。这种灵活性使得可按照你的要求重新导向它们的特异性。”

然而，研究人员生成的确切是哪种细胞仍然是一个问题。“这确实是一个未知的细胞群，”Ohashi说。

Sadelain研究小组采用基因表达微阵列比较了遗传工程前体T细胞和来自这一女性供体的几种自然T细胞的mRNA表达图谱。分析结果揭示，遗传工程细胞更像与一种初期广谱免疫反应相关的gd T细胞亚型，并非αβ T细胞亚型。αβ T细胞是一种适应性亚型，反应较慢，但在接触各种抗原后能够保留记忆。

随后，研究人员在体外小鼠淋巴瘤细胞系中证实这些遗传操控T细胞裂解了肿瘤。此外，将这些前体T细胞注入到菏瘤小鼠体内，证实产生了一种强有力的抗肿瘤反应，其强度与经修饰表达CD19受体的供体自然gd T细胞相似。“它们的功能与我们收获自外周血的T细胞一样，”Sadelain说。

宾夕法尼亚大学癌症研究人员Michael Kalos （未参与该研究）说：“他们证实了你可以操控这些细胞成为某些类型的T细胞。你可以以一种抗原驱动方式大量培养这些细胞……它们具有效应子功能。”

Sadelain并非首个利用干细胞得到T细胞的研究团体。去年，日本的两个研究小组用iPSCs培育出了T细胞，但不同于当前的研究，日本的研究没有充分比较衍生T细胞和天然T细胞，也没有生成足够的T细胞进行体外测试。

Sadelain说，在以这些新细胞为基础的任何治疗准备用于临床试验之前，还需要开展大量的工作来评估细胞的安全性，更多地了解它们的生物学特性。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Generation of tumor-targeted human T lymphocytes from induced pluripotent stem cells for cancer therapy

Progress in adoptive T-cell therapy for cancer and infectious diseases1, 2 is hampered by the lack of readily available, antigen-specific, human T lymphocytes. Pluripotent stem cells could provide an unlimited source of T lymphocytes, but the therapeutic potential of human pluripotent stem cell–derived lymphoid cells generated to date remains uncertain3, 4, 5, 6. Here we combine induced pluripotent stem cell (iPSC)7 and chimeric antigen receptor (CAR)8 technologies to generate human T cells targeted to CD19, an antigen expressed by malignant B cells, in tissue culture. These iPSC-derived, CAR-expressing T cells display a phenotype resembling that of innate γδ T cells. Similar to CAR-transduced, peripheral blood γδ T cells, the iPSC–derived T cells potently inhibit tumor growth in a xenograft model. This approach of generating therapeutic human T cells 'in the dish' may be useful for cancer immunotherapy and other medical applications.