Nature突破守则：干细胞基因表达新规则

　　

生物通报道：十年前，基因的表达看上去是那么的简单：基因被开启或被关闭，不能同时开启又关闭。之后时间到了2006年，一个重磅级的发现指出，在小鼠胚胎干细胞中的发育调控基因可以即激活基因，又抑制基因，这样的基因被称为“二价标记基因（bivalently marked genes）”，在发育和分化过程中可以有多重选择。

这种矛盾的状态类似于希望弄清楚红绿灯是如何导航交通信号的一样，吸引着全球的实验室科学家们探索。研究指出在未分化状态中，存在一些基因的控制区域（或启动子），尤其是那些对于发育至关重要的基因，这些区域通过与被激活或抑制的组蛋白进行“交流”，保持着可塑性，生物学家将这种状态命名为“二价（bivalency）”状态。

在最新这项研究中，来自Stowers医学研究所的研究人员发现了一种蛋白复合物，能在小鼠胚胎干细胞的可塑性基因中实现激活组蛋白标记，并且指出缺失这种复合物，不会对干细胞分化过程中发育基因激活产生大的影响。这说明在胚胎，甚至癌细胞中的组蛋白修饰模式还存在许多可探究之处。

这项研究由Stowers医学研究所Ali Shilatifard教授领导完成，发表在Nature Structural and Molecular Biology杂志上，Shilatifard教授表示，“关于发育调控基因的启动子（开启和关闭信号），目前已经获得了不少令人兴奋的新发现”，“这项工作提出了组蛋白修饰能为调控基因表达组成代码，但是我们认为这种代码并不是绝对的，而是依赖于相关序列。”

在2001年，Shilatifard教授研究组第一次报道了一种称为COMPASS的酵母蛋白复合物，他们指出COMPASS蛋白能够对组蛋白H3进行生化修饰，对染色体组蛋白上的lysine 4 (K4)位点进行甲基化。研究显示，Set1/COMPASS能给H3K4添加一个、两个或三个甲基。其中三甲基化H3K4现在已经成为从酵母到人类中转录活跃基因的标志。研究人员还发现，单甲基化的H3K4特异针对增强子，增强子是调控基因组织特异性表达的一种DNA元件。

此后他们又在人类细胞也发现了同样的机制，哺乳动物也拥有与增强子区域存在关联的，类COMPASS复合体，其中就包括MLL3和MLL4。研究人员针对MLL3进行了研究，他们构建了缺乏MLL3的小鼠胚胎细胞，并通过全面组蛋白甲基化分析来观察甲基化模式的改变。研究显示，这种细胞中增强子区域的H3K4单甲基化水平降低。

“研究指出，即使MLL2缺陷型小鼠胚胎干细胞失去了二价区域H3K4me3的标记，但依然会收到一种分化信号，仍然可以激活成熟所需的基因”，文章的第一作者胡德庆（Deqing Hu，音译）博士表示，“这项工作为了解二价区域在多能干细胞和发育过程中的真正作用，提出了新的见解。”

这项研究的结果也有助于癌症研究，比如癌症干细胞也能在某些基因中出现二价组蛋白标记，这项研究将有助于解析癌症干细胞是如何形成肿瘤的，并提出关闭这些基因的新方法。（生物通：万纹）

原文摘要：

The Mll2 branch of the COMPASS family regulates bivalent promoters in mouse embryonic stem cells

Promoters of many developmentally regulated genes, in the embryonic stem cell state, have a bivalent mark of H3K27me3 and H3K4me3, proposed to confer precise temporal activation upon differentiation. Although Polycomb repressive complex 2 is known to implement H3K27 trimethylation, the COMPASS family member responsible for H3K4me3 at bivalently marked promoters was previously unknown. Here, we identify Mll2 (KMT2b) as the enzyme catalyzing H3K4 trimethylation at bivalentlymarked promoters in embryonic stem cells. Although H3K4me3 at bivalent genes is proposed to prime future activation, we detected no substantial defect in rapid transcriptional induction after retinoic acid treatment in Mll2-depleted cells. Our identification of the Mll2 complex as the COMPASS family member responsible for H3K4me3 marking bivalent promoters provides an opportunity to reevaluate and experimentally test models for the function of bivalency in the embryonic stem cell state and in differentiation.