Nature新文章：靶向侵袭性癌症

　　

生物通报道  由来自加州大学戴维斯分校、圣地亚哥分校和其他研究机构的研究人员组成的一个研究小组，确定了侵袭性前列腺癌背后的一个关键机制。发表在8月14日《自然》（Nature）杂志上的这项新研究，证实了两个长链非编码RNAs：PRNCR1和PCGEM1通过激活雄激素受体，逃避了雄激素剥夺治疗（androgen-deprivation therapy）。这些处于活性状态的受体开启了促进生长和转移的基因，使得癌症高度抵抗治疗。这项研究阐明了即便被剥夺激素前列腺癌也能旺盛生长的机制，并提供了吸引人的治疗新靶点。

论文作者、加州大学戴维斯医学院泌尿科学系主任及教授Christopher Evans 说：“雄激素剥夺疗法通常能缓解癌症，但即便没有睾酮肿瘤也会再度复发。我们发现这些长链非编码RNAs正在激活雄激素受体。当我们敲除它们时，细胞系和动物体内的肿瘤生长均下降。”

该研究的领导者、加州大学圣地亚哥医学院霍华德休斯医学研究所教授Michael Geoff Rosenfeld，一直以来都想要确定雄激素依赖性癌症变为去势抵抗性癌症的机制。这些前列腺癌非常具有侵袭性，且通常致命，尽管被剥夺激素它们仍能继续生长，现在这一现象得到了很好地理解。这有些像拿走汽车点火装置的钥匙，却不料汽车重启了自身。

在这种情况下，异常启动的机制就是长链非编码RNA，它是一类不编码蛋白质但却调控基因表达的遗传物质。利用来自加州大学戴维斯分校的患者样本，该研究小组确定了PRNCR1和PCGEM1在侵袭性肿瘤中高水平表达。这些RNAs与雄激素受体结合，在缺乏睾酮的情况下激活它们，开启了多达617个基因。

进一步的调查确定了，其中一个长链非编码RNA是通过一种切换开关机制来开启雄激素受体的，这就如同汽车有第二点火装置。这一研究发现非常的重要，这是因为许多的前列腺癌治疗是通过阻断雄激素受体的C-末端来发挥作用，而PCGEM1却激活了受体的N-末端来开启基因，导致了坏的结局。

“雄激素受体很独特，如果你敲除它的C-末端，其余的部分仍然有能力转录基因，”Evan说。

此外，25%的癌症具有的是突变雄激素受体，其没有C-末端。这些受体被锁定在“开启”（ON）位置，激活了与肿瘤侵袭相关的基因。

不管受体处于何种状态，PRNCR1和PCGEM1对于前列腺癌生长均至关重要。反过来，敲除这些RNAs会对细胞系和动物模型的基因表达产生深远的影响。研究小组采用反义寡核苷酸敲除这些RNAs，观察了肿瘤和细胞的反应。在每种情况下，RNA活性、基因表达和癌症生长之间都显示直接相关。

Evans 说：“这些长链非编码RNAs是这些去势抵抗型癌症继续生长的必要元件。现在我们获得了临床前原理证明：如果我们敲除它们，就能够抑制癌症的生长。”

接下来该研究小组将致力开发特异性靶向这些长链非编码RNAs的治疗。这一过程已经启动。

Evans说：“大多数针对去势抵抗性前列腺癌的治疗能让患者生存大约2-3年。我们很少能治愈这些患者。肿瘤将继续进化出耐药机制。但现在，我们获得了这些受体激活的新认识，我们能够开始开发出新型的治疗来阻止它。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

lncRNA-dependent mechanisms of androgen-receptor-regulated gene activation programs

Although recent studies have indicated roles of long non-coding RNAs (lncRNAs) in physiological aspects of cell-type determination and tissue homeostasis1, their potential involvement in regulated gene transcription programs remains rather poorly understood. The androgen receptor regulates a large repertoire of genes central to the identity and behaviour of prostate cancer cells2, and functions in a ligand-independent fashion in many prostate cancers when they become hormone refractory after initial androgen deprivation therapy3. Here we report that two lncRNAs highly overexpressed in aggressive prostate cancer, PRNCR1 (also known as PCAT8) and PCGEM1, bind successively to the androgen receptor and strongly enhance both ligand-dependent and ligand-independent androgen-receptor-mediated gene activation programs and proliferation in prostate cancer cells……