浙大曹雪涛院士Nature子刊免疫学新成果

　　

生物通报道 来自浙江大学医学院、第二军医大学的研究人员证实，在巨噬细胞中LRRFIP2通过促进Flightless-I介导的caspase-1机制，对NLRP3炎症小体（inflammasome）激活起负调控作用。这一研究发现在线发表在8月14日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

文章的通讯作者是现任职浙江大学医学院和第二军医大学的曹雪涛（Xuetao Cao）院士，曹雪涛院士是我国著名的免疫学家，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等国内外知名杂志发表论文上百篇。

NLRP3作为模式识别受体NLR家族中最重要的一个成员，能够识别细胞内的病原体以及细胞自身产生的危险信号，其与凋亡相关斑点样蛋白(ASC)形成了一个多蛋白复合体，命名为NLRP3炎症小体。活化的NLRP3炎症小体激活caspase-1，促进IL-1β和IL-18成熟。最近的研究表明，NLRP3炎症小体除了对病原具有先天免疫应答作用外，还可以影响适应性免疫应答。NLRP3炎症小体的异常与多种疾病如矽肺、肠炎、动脉粥样硬化、痛风，关节炎等密切相关，对于其激活和调控机制还不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员确定了LRRFIP2（leucine-rich repeat Fli-I-interacting protein 2）是NLRP3相关蛋白及NLRP3炎症小体激活的抑制因子。LRRFIP2可通过它的N末端结合NLRP3与之互作，并通过卷曲模体（Coil motif）与caspase-1的假底物Flightless-I相互作用，抑制NLRP3炎症小体激活。他们发现LRRFIP2增强了Flightless-I和caspase-1之间的相互作用，促进了Flightless-I抑制caspase-1激活。进一步研究人员证实，抑制Flightless-I可显著促进NLRP3炎症小体激活。并且，沉默Flightless-I可以破坏LRRFIP2对于NLRP3炎症小体的抑制效应。

这些数据表明，LRRFIP2 是通过招募caspase-1抑制因子Flightless-I，从而抑制NLRP3炎症小体激活的，从而揭示了负向调控NLRP3炎症小体的一条新机制。

此外，曹雪涛院士近期还发表了一系列重要的研究成果，在PNAS期刊上的两篇最新研究论文，分别证实了锌指蛋白ZBTB20通过抑制IκBα基因转录，促进了Toll样受体（Toll-like receptor ,TLR)触发的先天免疫反应；以及Rhbdd3蛋白是TLR3触发的自然杀伤（NK）细胞活化的一种重要的负向调控因子，并揭示了其分子作用机制。

今年《柳叶刀》（The Lancet）杂志还以“Xuetao Cao: reforming medical research in China”为题，对这位中国杰出的免疫学家以及医学研究改革的先行者进行了专访报道。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

LRRFIP2 negatively regulates NLRP3 inflammasome activation in macrophages by promoting Flightless-I-mediated caspase-1 inhibition

The NLRP3 inflammasome is the most characterized inflammasome activated by cellular infection or stress, which is responsible for the maturation of proinflammatory cytokines IL-1β and IL-18. The precise molecular mechanism for negative regulation of NLRP3 inflammasome activation needs to be further defined. Here we identify leucine-rich repeat Fli-I-interacting protein 2 (LRRFIP2) as an NLRP3-associated protein and an inhibitor for NLRP3 inflammasome activation. LRRFIP2 binds to NLRP3 via its N terminus upon NLRP3 inflammasome activation, and also interacts with Flightless-I……

作者简介：

曹雪涛

男，1964年出生，教授，博士生导师，05年当选中国工程院院士。现任浙江大学医学院免疫学研究所所长、第二军医大学免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任。目前是中国免疫学会理事长，“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划医药生物技术领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Cell Mol Immunol杂志副主编、Cancer Immunol Immunother(IF4.3)、 Hematologia (IF5.0) 、Cancer Science (IF3.9)、Gene Therapy (IF4.8)、Eur J Immunol (IF4.8)、J Biol Chem （IF5.8）等杂志编委。

曹雪涛教授对树突状细胞（DC）的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗开展了比较系统深入的创新性基础研究和临床应用研究。发现了一种具有重要免疫调控功能的新型DC亚群，且发现成熟DC在基质作用下能进一步增殖和分化，论文发表于Nature Immunology；提出了DC的免疫调控新机制并发现其具有两类新的功能；从人DC cDNA文库中自主发现多条全长新基因并研究了其中20余条的功能，发现的10余种新分子获得HUGO命名；提出了免疫与基因治疗肿瘤的新途径并开展了其应用研究。以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外杂志发表论文136篇（影响因子>5分41篇），此外，与国内外学者合作在Nature Medicine等发表SCI收录论文10篇，论文被SCI他引1300余次。编写和共同主编专著3部，参编10部。第一完成人获国家自然科学二等奖1项（2003）、中华医学科技一等奖1项(2006) 、上海市自然科学一等奖1项(2006) 、上海市科技进步一等奖1项（2001）、军队科技进步一等奖1项（1998）、国家II类新药证书2个、获得授权的国家发明专利10项。指导的6名博士生获得全国百篇优秀博士论文。

研究方向：1）肿瘤免疫治疗，2）分子免疫学