曹雪涛院士Hepatology揭示癌症免疫抑制机制

　　

生物通报道  来自第二军医大学、中国医学科学院和东方肝胆外科医院的研究人员发现，人类的CD14+CTLA-4+调节性树突状细胞通过在肝癌中以CTLA-4依赖性方式生成IL-10和IDO，抑制T细胞反应从而促进了肿瘤免疫逃逸。研究结果于8月19日在线发表在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology（最新影响因子11.665）上。

第二军医大学的曹雪涛（Xuetao Cao）院士和东方肝胆外科医院的周伟平（Weiping Zhou）教授是这篇论文的共同通讯作者。曹雪涛院士是我国著名的免疫学家，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等国内外知名杂志发表论文上百篇。周伟平教授擅长肝脏良恶性肿瘤疾病的手术治疗，尤其是临近大血管的肿瘤切除。

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是人类常见的恶性肿瘤之一，在恶性肿瘤发病率排在第五位。由于早期诊断困难和对各种治疗反应差肝细胞癌的5年死亡率仍较高。尽管近年在肝癌的早期诊断和小肝癌治疗等方面的研究取得了很大的进展，肝癌的治疗手段仍然是有限的。

生物治疗是继手术、化疗、放疗三大常规疗法之后的第四大类肝癌治疗方法，免疫治疗是最常用的生物疗法。免疫治疗通过主动和被动方法增强、诱导机体产生针对肝癌细胞的免疫反应，以杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤的生长，作为常规疗法的辅助手段杀伤常规治疗后残存的肿瘤细胞，具有预防复发与转移的作用。目前肝癌免疫治疗亟待解决的问题是肝癌的免疫逃逸。抑制免疫抑制因子是癌症免疫治疗一种有潜力的策略。因此，阐明肝癌诱导和利用的免疫抑制机制将有助于设计及应用新肝癌免疫治疗。

在这篇文章中，研究人员在肝癌患者体内发现了一种新的人类CD14+CTLA-4+调节性树突状细胞亚型(CD14+DCs)，其约占外周血单个核细胞（PBMCs）的13%。在体外，CD14+DCs通过IL-10和IDO抑制了T细胞反应。他们意外发现，CD14+DCs高水平表达CTLA-4和PD-1，而CTLA-4是IL-10和IDO生成的必要条件。由此，研究人员确定了一种新型的人类肿瘤诱导调节性树突状细胞亚型，证实它通过以CTLA-4依赖性方式生成IL-10和IDO抑制了抗肿瘤免疫反应。

这些数据揭示了肝癌通过扩增CD14+DCs诱导全身性免疫抑制，促进肝癌进程的一条新机制，从而为免疫治疗肝癌提供了从前未知的有潜力的新靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Human CD14+CTLA-4+ regulatory dendritic cells suppress T cell response via CTLA-4-dependent IL-10 and IDO production in hepatocellular carcinoma

patocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignancies worldwide with limited therapeutic options. HCC-induced immunosuppression often leads to ineffectiveness of immuno-promoting therapies. Now suppressing the suppressors has become the potential strategy for cancer immunotherapy. So, figuring out the immunosuppressive mechanisms induced and employed by HCC will be helpful to the design and application of HCC immunotherapy. Here we identified one new subset of human CD14+CTLA-4+ regulatory dendritic cells (CD14+DCs) in HCC patients, representing ~13% of PBMCs. CD14+DCs significantly suppress T cell response in vitro via IL-10 and IDO. Unexpectedly, CD14+DCs expressed high levels of CTLA-4 and PD-1, and CTLA-4 was found to be essential to IL-10 and IDO production……

作者简介：

曹雪涛

免疫学专家。中国工程院院士。少将军衔。教授。

1990年毕业于第二军医大学，获博士学位, 曾任第二军医大学副校长、第二军医大学免疫学研究所所长、博导。历任浙江大学免疫学研究所所长，国家杰出青年科学基金获得者，“长江计划”特聘教授、国家973免疫学项目首席科学家、“十五”863计划生物技术与现代农业领域专家 。第十一届“中国十大杰出青年”。国家免疫学重点学科带头人，国家杰出青年科学基金获得者，国家973免疫学项目首席科学家，“十五”863计划生物技术与现代农业领域专家，任中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会主任委员、中国青年科协副主席、《中国肿瘤生物治疗杂志》主编等。现任中国工程院院士、中国医学科学院院长。

研究方向
主要研究方向是以树突状细胞为重点的基础免疫学和新基因的发现及免疫新分子功能的研究、肿瘤免疫治疗和基因治疗的基础与临床研究。

荣誉
在国内完成的工作以通讯作者在Nat Immunol、Blood、J Immunol、Cancer Res、JBC等SCI收录杂志发表论文101篇（影响因子>5分有27篇，其中10分以上6篇、 28分一篇），主编专著3部，是国家973免疫学项目及国家自然科学基金重大项目的负责人。以第一完成人获国家自然科学二等奖（2003）、上海市科技进步一等奖（2001）、军队科技进步一等奖（1998）、军队科技进步二等奖（1992，1999），以第一申请人申报国家发明专利16项，合作申请27项， 已经获得授权13项。牵头研制的4种生物高技术产品已试用于临床（其中2种已获国家新药证书）。30余次应邀赴国外作专题学术报告。
对树突状细胞（DC）的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗开展了比较系统深入的创新性基础研究和临床应用研究。发现了一种具有重要免疫调控功能的新型DC亚群，且发现成熟DC在基质作用下能进一步增殖和分化；提出了DC的免疫调控新机制并发现其具有两类新的功能。从DC自主发现124条全长新基因并研究了20余条的功能，发现的12种新分子获得HUGO正式命名。提出了免疫与基因治疗肿瘤的新途径并开展了其应用研究。SCI收录杂志发表论文112篇，此外，与国内外学者合作在Nat Med等发表SCI收录论文7篇，上述论文被SCI他引833次。编写和共同主编专著3部，参编10部。获国家自然科学二等奖1项、国家科技进步三等奖1项、上海市科技进步一等奖1项、军队科技进步一等奖1项、二等奖2项。以第一完成人获得国家II类新药证书2个、国家发明专利10项。
2005年当选为中国工程院院士。
2012年6月，获得第九届光华工程科技奖“工程奖”

周伟平

男，主任医师、教授、肝外三科科主任、博士生导师，技术4级。从医近25年，擅长肝脏良恶性肿瘤疾病的手术治疗，尤其是临近大血管的肿瘤切除。获军队医疗成果一等奖1项，其它科技成果奖1项；获上海市第七届“银蛇奖”。