Cell揭示癌细胞的“缓压器”

【字体: 时间:2013年08月21日 来源:生物通

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  德国的研究人员揭示出了细胞保护自身免受压力伤害的一条新机制。来自德国弗莱堡大学的Kathrin Thedieck和Birgit Holzwarth博士发现,许多细胞中很少研究的一个元件Astrin在这一过程中发挥了重要的作用。

  

生物通报道  德国的研究人员揭示出了细胞保护自身免受压力伤害的一条新机制。来自德国弗莱堡大学的Kathrin Thedieck和Birgit Holzwarth博士发现,许多细胞中很少研究的一个元件Astrin在这一过程中发挥了重要的作用。尽管过去已知Astrin在细胞分裂中所起的作用,这是科学家们首次证实它的缓压功能。由于肿瘤细胞是借助于高水平的Astrin来避免细胞死亡,Astrin有可能成为一个重要的药物靶点。这些研究结果于8月15日发表在著名科学杂志《细胞》(Cell)上。

自由基就像燃烧废气一样,是由于外部能源或细胞代谢所产生,会对机体细胞造成压力。人们认为细胞压力促进了癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病等年龄相关疾病的发生。Thedieck 博士说:“蛋白质复合体mTORC1在平衡生长和降解过程中发挥着重要的作用。营养物质可以激活mTORC1使得细胞生长。此外,mTORC1可以帮助细胞应对中度压力。然而,当mTORC1活性变得过高时,细胞会启动程序性细胞死亡。当压力增高时,我们观察到应激颗粒(stress granule)阻止了mTORC1超活化,由此介导了瞬时压力下的细胞死亡。然而直到现在,对于控制这一过程的分子机制仍不清楚。”

Thedieck和她的研究小组现在证实,Astrin是mTORC1和应激颗粒之间的一个分子链。当面对压力时,Astrin会招募mTORC1元件到应激颗粒,由此限制mTORC1活性。“当我们操纵细胞阻止Astrin生成时,mTORC1会变得更为活跃,细胞在压力下更早死亡,”Thedieck说。

为了保护她们的研究发现在肿瘤治疗中的潜在应用,研究人员已经申请了专利。“在许多肿瘤中Astrin水平均增高,由此抑制了化疗本应该造成的细胞死亡。因此,肿瘤细胞存活下来。如果我们能够夺去它们的Astrin保护效应,在未来我们或许能够能容易地对抗肿瘤,”Thedieck说。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Inhibition of mTORC1 by Astrin and Stress Granules Prevents Apoptosis in Cancer Cells

Mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) controls growth and survival in response to metabolic cues. Oxidative stress affects mTORC1 via inhibitory and stimulatory inputs. Whereas downregulation of TSC1-TSC2 activates mTORC1 upon oxidative stress, the molecular mechanism of mTORC1 inhibition remains unknown. Here, we identify astrin as an essential negative mTORC1 regulator in the cellular stress response. Upon stress, astrin inhibits mTORC1 association and recruits the mTORC1 component raptor to stress granules (SGs), thereby preventing mTORC1-hyperactivation-induced apoptosis. In turn, balanced mTORC1 activity enables expression of stress factors. By identifying astrin as a direct molecular link between mTORC1, SG assembly, and the stress response, we establish a unifying model of mTORC1 inhibition and activation upon stress. Importantly, we show that in cancer cells, apoptosis suppression during stress depends on astrin. Being frequently upregulated in tumors, astrin is a potential clinically relevant target to sensitize tumors to apoptosis.

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