Nature：细胞重编程与表观遗传记忆

　　

生物通报道  再生医学在为人们带来巨大希望的同时也提出了极大的挑战。来自Weill Cornell医学院的一个研究人员小组获得的一项新研究发现，有潜力提高重编程细胞的安全性和性能，该研究工作发表在近期的《自然》（Nature）杂志上。

研究人员发现，活化诱导胞嘧啶脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）有助于人类成体细胞转变为诱导多能干细胞（iPS细胞）。这些iPS细胞随后能够发育为治疗修复组织和器官所需的所有细胞类型。

Weill Cornell医学院外科细胞和发育生物学教授Todd Evans说，这一研究发现解决了关于利用AID重编程细胞的持续争论。

“争论点在于AID是否是生成iPS细胞的必要条件，我们发现尽管非绝对必要条件，该酶使得重编程非常的高效。事实上，我们计划测试在没有AID的条件下，是否甚至对重编程iPS细胞有利，”Evans博士说。

一个原因在于，AID可以引起导致癌症的遗传突变。众所周知，AID是B细胞抗体多样性的一个主要调控因子，为了生成各种类型的有益抗体，它常规导致了抗体基因突变。但有时候这一过程出错，会引发B细胞淋巴瘤。Evans博士说：“这让我们相信，如果能够在没有AID的情况下重编程细胞，有可能会降低潜在的突变风险，因而更安全。”

没有AID，iPS细胞会记得它们曾经是什么

为了推动一种细胞，如成纤维细胞回复为iPS细胞，必须去除定义成体细胞的表观遗传“标记物”。 Evans 解释说：“机体内所有的细胞都具有相同的基因，但在不同的组织中这些基因却以不同方式被利用。如果一个未分化细胞变成心脏细胞，它便以某种方式锁定在这种特殊的成体表型，并稳定这种表型，记住它现在的身份。”

在激活其他细胞目标（例如变为肝细胞）的某些基因上放置甲基基团，关闭这些基因是实现重编程的一种途径。“我们已经知道这些标记物是如何放置到基因上的，但我们并不知道在推动一种成体细胞恢复至干细胞样状态的过程中关闭它们的机制，”Evans说。

Evans博士和同事们发现，AID酶除去了这些表观遗传标记。

随后他们构建了一种无法生成AID的小鼠，看看小鼠的成体成纤维细胞是否能够回复为iPS细胞。“如果需要AID重编程这些细胞，你应该不能这样做，或是无法做得很好。”

令人惊讶地是，他们发现起初细胞似乎比正常细胞想要更快地进行重编程，但大多数永远无法回复至干细胞样状态。Evans 博士说：“它们最终失败，后退分化为成纤维细胞。AID有效地移除了表观遗传记忆，为细胞转变为未分化状态铺平了道路。”

但也有一些缺乏AID的小鼠成体成纤维细胞变成了iPS细胞。

研究人员说，尽管没有AID重编程成体细胞效率非常的低，这种方法有可能可以提供除安全性提高之外另一种优势。

“它有可能让表观遗传记忆得以保留。如果你想生成一种新的心脏细胞修复患者的心脏，以一种心脏细胞为起始，推动它成为一种iPS细胞，再用iPS细胞生成其他的心脏细胞，有可能比较好。如果这些细胞记住它们是心脏细胞，它们有可能会生成更好的心脏细胞。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

AID stabilizes stem-cell phenotype by removing epigenetic memory of pluripotency genes

The activation-induced cytidine deaminase (AID; also known as AICDA) enzyme is required for somatic hypermutation and class switch recombination at the immunoglobulin locus1. In germinal-centre B cells, AID is highly expressed, and has an inherent mutator activity that helps generate antibody diversity2. However, AID may also regulate gene expression epigenetically by directly deaminating 5-methylcytosine in concert with base-excision repair to exchange cytosine3. This pathway promotes gene demethylation, thereby removing epigenetic memory. For example, AID promotes active demethylation of the genome in primordial germ cells4. However, different studies have suggested either a requirement5 or a lack of function6 for AID in promoting pluripotency in somatic nuclei after fusion with embryonic stem cells. Here we tested directly whether AID regulates epigenetic memory by comparing the relative ability of cells lacking AID to reprogram from a differentiated murine cell type to an induced pluripotent stem cell……