科学伉俪Nature子刊帕金森氏病研究新发现

　　

生物通报道  来自霍普金斯大学及其他研究机构的研究人员，阐明了帕金森氏病病程中大脑出错的图像，并鉴别出了一种化合物证实它可以减轻小鼠的疾病症状。一直以来，PARP1被视作是帕金森氏病进程中一个至关重要的蛋白，新研究发现颠覆了对于这一蛋白作用的传统认知。这项研究工作在线发表在8月25日的《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上。

约翰霍普金斯大学医学院细胞工程研究所（ICE）干细胞生物学和神经再生项目主任Valina Dawson博士说：“我们不仅确定了在遗传性和非遗传性帕金森氏病中导致渐进性细胞死亡的机制，还发现了现有的一些化合物可以进入到大脑中，阻止这种情况发生。尽管在我们将一种药物投入临床试验之前，仍然有许多的事情要做，但我们已经取得了非常有前景的第一步。”

Dawson和她的丈夫、ICE主任Ted Dawson数十年来一直携手研究导致帕金森氏病的分子链事件。他们其中的一个研究发现证实，在帕金森氏病中出现异常的一种酶parkin，正常情况下的功能是标记一群其他的蛋白质，从而让细胞回收机器来破坏它们。这意味着，当parkin丧失功能时，会导致它的靶蛋白累积。Dawsons和其他的研究人员都在探索这些蛋白质有可能在疾病中所起的作用。

在新研究中，Dawsons夫妇与美国国家癌症研究所的Debbie Swing和Lino Tessarollo展开合作，开发出了一种小鼠，这些小鼠体内的AIMP2蛋白编码基因可以切换到高水平表达。AIMP2是parkin通常标记破坏的蛋白质之一，借助于这种转基因小鼠研究小组能够撇开缺陷parkin和其他蛋白质过量表达的效应，仅研究过多AIMP2所导致的后果。

结果研究小组发现，随着这些小鼠衰老它们出现了与帕金森氏病小鼠相似的症状。和帕金森氏病患者一样，小鼠生成化学物质多巴胺的脑细胞死亡。由于已知AIMP2在新蛋白质生成过程中发挥作用，研究人员认为这种细胞死亡是由于这一过程出现问题所引起。但是当研究生Yunjong Lee在受累小鼠中观测蛋白质生成效率时，一切看起来似乎是正常的。

为了寻找另一种解释，Lee测试了过量表达AIMP2的细胞对于阻断各种细胞死亡途径的化合物的反应，发现AIMP2激活了一个叫做parthanatos的自毁信号通路。Dawson夫妇是在数年前针对poly(ADP-ribose)展开研究过程中发现并命名了parthanatos，thanatos是希腊词汇，意思是“死亡的信使。”

Dawsons夫妇过去曾发现，外伤或中风等事件之后便发生了parthanatos。更为令人惊讶地是，Lee发现AIMP2通过与PARP1蛋白发生直接互作触发了parthanatos，长期以来人们认为PARP1只对DNA损伤有反应，而不会响应来自其他蛋白质的信号。Valina Dawson指出，实际上AIMP2是第二个被发现可激活PARP1的蛋白，但在她的领域里PARP1只参与检测并响应DNA损伤，这一观点仍然根深蒂固。

由于Dawsons夫妇研究PARP1已有一段时间，他们知道已有药物公司设计出了一些可阻断该酶的药物。研究人员已对这类药物展开测试，检测在癌症治疗过程中它们对健康细胞的保护效应。至关重要的是，其中有两种化合物可以通过血脑屏障。该研究小组利用了一种可阻断PARP1的化合物，在过表达AIMP2的小鼠身上测试了这一化合物。“这一化合物不仅保护多巴胺生成神经元避免了死亡，还阻止了帕金森氏病中见到的相似的行为异常。”

尽管这些结果是令人鼓舞的，Valina Dawson谨慎地指出，在两种化合物其中任何一个进入到临床试验前还有许多的障碍要克服。还需要利用并非采用遗传方法增高AIMP2生成导致帕金森氏病症状出现的小鼠来开展更广泛的动物测试。另外，Dawson解释说，为了测试帕金森药物是否能够有效发挥作用，还需要寻找一些可检测疾病严重性的标记物。Ted Dawson和约翰霍普金斯大学的其他研究人员说，他们现正致力于另一项计划来完成这些工作。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Parthanatos mediates AIMP2-activated age-dependent dopaminergic neuronal loss

The defining pathogenic feature of Parkinson's disease is the age-dependent loss of dopaminergic neurons. Mutations and inactivation of parkin, an ubiquitin E3 ligase, induce Parkinson's disease through accumulation of pathogenic substrates. We found that transgenic overexpression of a parkin substrate, aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-2 (AIMP2), led to a selective, age-dependent, progressive loss of dopaminergic neurons via activation of poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1). AIMP2 accumulation in vitro and in vivo resulted in PARP1 overactivation and dopaminergic cell toxicity via direct association of these proteins in the nucleus, providing a path to PARP1 activation other than DNA damage. Inhibition of PARP1 through gene deletion or drug inhibition reversed behavioral deficits and protected against dopamine neuron death in AIMP2 transgenic mice. These data indicate that brain-permeable PARP inhibitors could effectively delay or prevent disease progression in Parkinson's disease.