Nature医学：揭示糖尿病病因新机制

　　

生物通报道  来自阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员证实，随着糖尿病恶化一种蛋白质告知了胰岛β细胞停止生成胰岛素然后自毁。这一研究发现在线发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

具体说来，该研究小组揭示一种名为TXNIP的蛋白质控制了β细胞生成胰岛素的能力。胰岛素是一种可调节血糖水平的激素。

论文的资深作者、阿拉巴马大学伯明翰分校综合糖尿病中心主任Anath Shalev博士说：“我们用了数年的时间证实，在1型和2型糖尿病中TXNIP推动了β细胞死亡。我们惊讶地发现，它借助于一种从未见过的机制发挥作用，还促进了第二种主要的糖尿病机制：减少β细胞生成胰岛素。”

在他们的研究中，Shalev和同事们发现高水平的TXNIP触动β细胞生成了一种特异的遗传物质片段microRNA-204。

遗传指令编码在DNA链中，其转换为核糖核酸（RNA），可指导构建出构成身体结构和信号的蛋白质。然而，大部分的人类遗传物质并不编码蛋白质，因而一度被视作为是“垃圾DNA”。称作为microRNAs的RNA片段就是在这样的垃圾DNA基础上构建而成，它不会将信息转换为蛋白质，而是能够沉默靶基因。这为开启或关闭基因提供了另一个调控层面及工具。

研究发现，microRNA-204响应TXNIP信号，干扰了已知开启胰岛素基因的一个转录因子MAFA。这并不是第一个microRNA影响转录因子的例子，但却是第一次证实一个转录因子对于人类胰岛素基因表达至关重要。总而言之，研究证据证实了存在一种从前未知的TXNIP/miR-204/MAFA信号通路，其下调了胰岛素生成，推动了糖尿病。

在微阵列分析证实TXNIP增加miR-204生成之后，研究小组又在β细胞、糖尿病胰岛或TXNIP缺陷小鼠及人类胰岛中证实了这一研究发现。

基于这些研究发现，该研究小组在2013年加倍努力鉴别出了一类药物，证实其可以调控TXNIP水平，提高β细胞胰岛素生成，延长它们的寿命。与南方研究所和阿拉巴马药物发现联盟合作，研究人员筛查了一个包含30万个小分子的药物库，搜索出了一些先导分子。研究小组预期很快就会对最好的候选分子开展药物化学和初步小鼠研究，以鉴别出一种能够启动阿拉巴马大学伯明翰分校首个人类临床试验的临床化合物。

在早期的测试中，一种先导分子使得响应血糖升高而增长过高的TXNIP表达水平恢复正常，且没有造成有害效应。她的研究小组还启动了一项工作，寻找能够干扰microRNA-204而非TXNIP的实验化合物，为设计出新型的RNA治疗开启了大门。

重新思考概念

TXNIP基因过表达成为了糖尿病中最具破坏性的力量之一，它释放出高度活性分子：自由基告知β细胞自毁。细胞进化到利用氧来开启例如愈合等细胞过程。

疾病相关的氧化可以生成活性粒子，在氧化应激过程中破坏细胞元件。通过关闭抗氧化剂硫氧还蛋白，TXNIP促成了氧化应激；胰腺β细胞对于氧化应激尤其敏感，更有可能响应氧化应激发生程序性细胞死亡。

Shalev倾向于这一理论：过度要求β细胞生成胰岛素对抗升高的血糖，最终会给β细胞造成压力，使得β细胞无法生成足够的胰岛素来满足需求。这会造成血糖升高，及更高水平的TXNIP生成，导致更少的胰岛素生成和β细胞死亡。

2002年，Shalev领导研究小组发布了一项研究证实，面对葡萄糖水平增高，在人类胰岛中的TXNIP基因表达增高了11倍。该小组在2008年的一篇论文中，揭示在小鼠中除去TXNIP基因可保护它们避免1型和2型糖尿病，太多的TXNIP信号会关闭维持β细胞存活的信号通路。

而本研究中揭示的这一机制，与TXNIP和硫氧还蛋白或是它促成的氧化应激无关。这是第一个研究表明，TXNIP除了是细胞氧化状态的一个调控因子，还通过一种基于microRNA的机制调控了基因表达。

“除了对于糖尿病药物设计的潜在影响，我们的研究发现从根本上改变了当前对于TXNIP、microRNAs、基因表达和胰岛素生成之间关系的理解。该领域可能会再次重新思考它的基因调控概念，其中包括胰岛素的基因调控，”Shalev说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Thioredoxin-interacting protein regulates insulin transcription through microRNA-204

Beta-cell dysfunction and impaired insulin production are hallmarks of diabetes1, but despite the growing diabetes epidemic, the molecular mechanisms underlying this disease have remained unclear. We identified thioredoxin-interacting protein (TXNIP), a cellular redox regulator, as a crucial factor in beta-cell biology and show that beta-cell TXNIP is upregulated in diabetes, whereas TXNIP deficiency protects against diabetes by preventing beta-cell apoptosis2, 3. Here we show that TXNIP and diabetes induce beta-cell expression of a specific microRNA, miR-204, which in turn blocks insulin production by directly targeting and downregulating MAFA, Beta-cell dysfunction and impaired insulin production are hallmarks of diabetes1, but despite the growing diabetes epidemic……