Nature:抗癌就向免疫开炮

【字体: 时间:2013年08月06日 来源:生物通

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  St. Jude儿童研究医院的科学家们发现了一种方法,通过靶向免疫系统可缩小或消除小鼠体内肿瘤,且不会引起自身免疫问题。此外,研究人员还发现了相同的机制有可能在人体内起作用的证据。该研究在线发表在8月4日的《自然》(Nature)杂志上。

  

生物通报道  St. Jude儿童研究医院的科学家们发现了一种方法,通过靶向免疫系统可缩小或消除小鼠体内肿瘤,且不会引起自身免疫问题。此外,研究人员还发现了相同的机制有可能在人体内起作用的证据。该研究在线发表在8月4日的《自然》(Nature)杂志上。

这些研究结果为研究人员继续努力开发出新的免疫疗法,利用免疫系统来对抗癌症和其他疾病提供了一个新的靶点。

科学家们将研究焦点放在了称作为调节性T细胞(regulatory T cell)的白细胞上。这些特化细胞充当了免疫系统的警察部队,发挥控制炎症和预防自身免疫性疾病及炎症疾病的作用。然而,它们也对免疫系统的抗癌能力造成了干扰。

在这项研究中研究人员发现了一种机制,其通过促进调节性T细胞阻断一种有效的抗肿瘤免疫反应,导致了健康问题。研究人员报告称,发现这一过程既没有在维持免疫平衡中起作用,也不能阻止机体对健康组织发起错误攻击由此导致的自身免疫疾病。因此,当研究人员阻断这一机制时不仅消除或是显著减小了小鼠体内的黑色素瘤,且没有引起常常与当前靶向免疫调控因子的癌症治疗相关的自身免疫疾病和炎症问题。

论文的资深作者、St. Jude儿童研究医院免疫学部副主任Dario Vignali博士说:“调节性T细胞是有效抗肿瘤免疫的一个主要障碍。我们确定了一种机制促进了调节性T细胞抑制肿瘤中的免疫反应,但却没有对免疫系统维持起作用。我们现在第一次获得了一个机会,选择性靶向调节性T细胞的活性来治疗癌症,且不会诱导自身免疫性疾病或炎症并发症。”

这一机制围绕着两种蛋白质。一种是在各种免疫细胞表面表达可引发炎症的semaphorin-4a (Sema4a)。另一种是在调节性T细胞表面表达的neuropilin-1 (Nrp1)。

Vignali和同事们利用多种分子和细胞技术证实,Sema4a结合Nrp1启动了小鼠调节性T细胞的一条生物化学信号,增进了它们的功能、稳定性和存活。当科学家们仅消除调节性T细胞上的Nrp1时,这些细胞无法对通常支持它们抗炎活性的信号起反应。

当研究人员分析人类调节性T细胞时,他们发现了这一信号通路也可能具有相同作用的证据。

此外,在调节性T细胞丧失Nrp1活性16个多月后,小鼠没有显示自身免疫性疾病或炎症并发症的迹象。“这非常的重要,因为调节性T细胞缺失或是有着显著缺陷的小鼠和人类,会形成致命性的自身免疫性疾病,”Vignali说。

研究人员在包括致命黑色素瘤在内的几种人类癌症小鼠模型中证实,敲除或是阻断调节性T细胞上Nrp1的活性,可以延缓或是完全消除肿瘤。阻断Sema4a具有相似的抗肿瘤效应。Vignali 说:“在人类黑色素瘤小鼠模型中这一影响尤其显著。调节性T细胞缺失Nrp1的小鼠几乎能够完全抵抗黑色素瘤形成,且不会造成任何的自身免疫性疾病或是炎症并发症。”


尽管研究人员尚没有确定在肿瘤中是哪些细胞携带了Sema4a,并促进了调节性T细胞的功能。在这项研究中,科学家们报告称发现浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cell,pDCs)提供了肿瘤中超过一半的Sema4a。Vignalis说,这一结果令人惊讶之处在于,pDCs只占免疫细胞非常小的比例,且肿瘤中的调节性T细胞与pDCs之间存在长期的相互抑制作用。人们认为这两种细胞类型诱导了免疫系统容忍而非攻击肿瘤。

研究人员还提供了关于Nrp1信号通路如何发挥功能的新细节,包括随着调节性T细胞抑制免疫反应的能力增强,该信号通路帮助维持了稳定的调节性T细胞群的证据。“这一信号通路不仅促进了调节功能。它还定义了调节性T细胞如何维持它们的身份,”论文的共同第一作者、Vignali实验室前博士后研究人员Greg Delgoffe博士说。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Stability and function of regulatory T cells is maintained by a neuropilin-1–semaphorin-4a axis

Regulatory T cells (Treg cells) have a crucial role in the immune system by preventing autoimmunity, limiting immunopathology, and maintaining immune homeostasis1. However, they also represent a major barrier to effective anti-tumour immunity and sterilizing immunity to chronic viral infections1. The transcription factor Foxp3 has a major role in the development and programming of Treg cells2, 3. The relative stability of Treg cells at inflammatory disease sites has been a highly contentious subject4, 5, 6. There is considerable interest in identifying pathways that control the stability of Treg cells as many immune-mediated diseases are characterized by either exacerbated or limited Treg-cell function. Here we show that the immune-cell-expressed ligand semaphorin-4a (Sema4a) and the Treg-cell-expressed receptor neuropilin-1 (Nrp1) interact both in vitro, to potentiate Treg-cell function and survival, and in vivo, at inflammatory sites……

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