Nature子刊解析万能抗癌miRNA

【字体: 时间:2013年09月13日 来源:生物通

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  来自德克萨斯MD安德森癌症中心的研究人员发现,一个叫做miR-200的microRNAs家族可通过抑制肿瘤编织新的血管支持自身的能力,阻断肿瘤的发展和转移。研究报告发表在9月10日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

  

生物通报道  来自德克萨斯MD安德森癌症中心的研究人员发现,一个叫做miR-200的microRNAs家族可通过抑制肿瘤编织新的血管支持自身的能力,阻断肿瘤的发展和转移。研究报告发表在9月10日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

研究人员发现,如果肺癌、卵巢癌、肾癌或三阴性乳腺癌患者体内表达高水平的miR-200,这些患者寿命会更长一些。

随后一系列的实验首次证实,miR-200通过靶向细胞因子IL-8和CXCL1,抑制了新血管形成。

“在所有4种癌症小鼠模型中,用纳米颗粒运送miR-200阻断了新血管形成,减小了肿瘤负荷,抑制了癌症转移,”论文的资深作者、妇科肿瘤学教授Anil Sood博士说。

该研究小组的研究结果突显了纳米颗粒运送的miR-20的治疗潜力,IL-8或许可以作为鉴别患者是否可能从治疗中受益的一个生物标记物。Sood表示在启动临床研发前还需要完成安全研究。

不同于它们的近亲信使RNAs,Micro RNAs不编码蛋白质。它们负责调控基因激活和表达。

“我们一开始关注miR-200,是因为已知miR-200可以抑制上皮间质转化(EMT),且我们用一种方法可以利用纳米颗粒靶向运送这些分子,”Sood说。

论文的第一作者、癌症医学研究人员Chad Pecot博士说,初期研究为我们提供了一个新的视角。“文献中的一些警示故事谈到激素受体阳性的乳腺癌预后不良,因此我们决定深入了解相关机制。”

miR-200效应因乳腺癌类型而异

Sood和同事们对数百个来自癌症基因图谱(Cancer Genome Atlas)已注释的卵巢癌、肾癌、乳腺癌和非小细胞肺癌样本中的所有5个miR-200家族成员的表达进行了分析。发现miR-200低表达与肺癌、卵巢癌和肾癌的生存不良相关,但在乳腺癌中它却与生存率提高相关。

然而,当他们对激素受体阳性的管腔乳腺癌(luminal breast cancer),以及缺失激素受体或HER2蛋白的三阴性乳腺癌进行分析时,却发现了惊人的差异。miR-200高水平表达与三阴性乳腺癌的生存率提高相关。由于缺乏治疗靶点,三阴性乳腺癌比较难于治疗。

分析卵巢癌和肺癌细胞系的基因表达,指出了一个与IL-8和CXCL1相关的血管发生网络。通过挖掘公共miRNA和mRNA数据库,研究人员发现:

• miR-200家族5个成员中有4个的表达与IL-8呈负相关。
• 肺癌、卵巢癌、肾癌和三阴性乳腺癌相比于激素受体阳性乳腺癌IL-8和CXCL1表达升高。
• IL-8升高与肺癌、卵巢癌、肾癌和三阴性乳腺癌病例总体生存率较差有关。

利用miR-200靶向癌细胞系可降低IL-8和CXCL1的水平,并且研究小组还确定了这些基因的结合位点,证实了它们是miR-200的直接靶标。

利用Sood和实验治疗学教授Gabriel Lopez开发的一种脂质纳米颗粒运送miR-200家族成员治疗小鼠,相比于对照组治疗小鼠的肺癌肿瘤体积、大小及小血管密度均显著减少。研究人员在肾癌、卵巢癌和三阴性乳腺癌中重复出了这些结果。

miR-200纳米粒子阻碍癌转移

在肺癌和三阴性乳腺癌小鼠模型中,利用miR-200纳米脂质体治疗显著减小了原发性肿瘤的体积和其他器官转移灶的数量及大小。研究人员在一个卵巢癌模型中也观察到了相似的结果,并伴随有IL-8水平和血管形成急剧下降。

其他的实验表明,这些治疗效应是源于miR-200阻断了IL-8的水平。在具有大量人工合成IL-8的肿瘤中,肿瘤负荷不再减少。Pecot说,血液循环中IL-8水平与肿瘤负荷密切相关表明它或许可以充当miR-200治疗的一个生物标记。

血管治疗减少癌转移达92%

研究小组随后利用一种壳聚糖纳米颗粒直接将miR-200运送到血管。相比于对照,组合运送两类miR-200将卵巢癌转移减少了92%

利用Sood和同事们开发的这一壳聚糖纳米颗粒靶向第二种卵巢癌细胞系,他们证实治疗小鼠体内原发性和转移性肿瘤负荷及血管形成减少,且没有观察到明显的毒性。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:
Tumour angiogenesis regulation by the miR-200 family

The miR-200 family is well known to inhibit the epithelial–mesenchymal transition, suggesting it may therapeutically inhibit metastatic biology. However, conflicting reports regarding the role of miR-200 in suppressing or promoting metastasis in different cancer types have left unanswered questions. Here we demonstrate a difference in clinical outcome based on miR-200’s role in blocking tumour angiogenesis. We demonstrate that miR-200 inhibits angiogenesis through direct and indirect mechanisms by targeting interleukin-8 and CXCL1 secreted by the tumour endothelial and cancer cells. Using several experimental models, we demonstrate the therapeutic potential of miR-200 delivery in ovarian, lung, renal and basal-like breast cancers by inhibiting angiogenesis. Delivery of miR-200 members into the tumour endothelium resulted in marked reductions in metastasis and angiogenesis, and induced vascular normalization. The role of miR-200 in blocking cancer angiogenesis in a cancer-dependent context defines its utility as a potential therapeutic agent.

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