吉林大学第一医院首次揭示人SAMHD1蛋白重要细胞学新功能

　　

来自吉林大学第一医院的声音：让我们再一次领先于世界！

    吉林大学白求恩第一医院艾滋病与病毒研究所再次传来喜讯：该团队在世界上首次证明人SAMHD1蛋白具有调控内源逆转录转座子活性的能力，成功揭示了SAMHD1蛋白在人体内的一大重要细胞学功能。这一重大发现已于九月十二日以在线发表的形式刊登在世界顶尖生物学期刊《Cell》的最新子刊《Cell Reports》上。

    人源SAMHD1蛋白（即包含SAM和HD结构域的I型蛋白）由我国著名免疫学家曹雪涛院士在2000年首次在人树突细胞中发现，并于2009年被认定是人体自身免疫疾病Aicardi-Goutières综合症（AGS）相关蛋白。2011年，《Nature》杂志同期发表两篇文章，证明SAMHD1蛋白是一种全新的病毒抑制因子，标志着病毒学特别是HIV领域又一轮研究热潮的开始。

    但当众多科学家在拥挤的SAMHD1-HIV领域中寻求突破时，中组部“****”归国学者、吉林大学白求恩第一医院艾滋病与病毒研究所所长于晓方教授以其多年科研经验积累形成的敏锐直觉，站在全新角度提出假设：SAMHD1蛋白很可能也是人体自身逆转录转座子的抑制因子。逆转录转座子被认定是动物体内的一种类病毒元件，占据40%的人体基因组，并与多种生物学现象如肿瘤发生及免疫疾病的发病等息息相关。因此这种对逆转录转座子的抑制能力也极有可能与SAMHD1相关的人体免疫疾病AGS综合症存在内在的联系。随后的两年多里，该团队证明了SAMHD1蛋白确实可以抑制多种人体逆转录转座子的活性，同时发现这种抑制与SAMHD1抑制逆转录病毒（如HIV或SIV）的感染使用的是极为不同的机制。该团队还发现含有AGS相关突变的SAMHD1蛋白其抑制逆转录转座子的能力表现出不同程度的下降，暗示逆转录转座子的活性和免疫疾病AGS之间的确存在联系。这些现象表明抑制逆转录转座子这一能力非常可能是哺乳动物SAMHD1蛋白参与宿主免疫调控的重要机制之一。

    最为难能可贵的是这一发现的时效性。作为当前生物学研究的热点蛋白之一，SAMHD1的相关研究一直在多领域多角度齐头并进着。实际上，当于晓方教授团队已经搭建好文章框架，并与国际著名逆转录转座子研究专家H. H. Kazazian, Jr.教授团队联系以寻求文章的进一步升华时，该团队正开始准备检验SAMHD1是否抑制逆转录转座子活性。而文章于《Cell Reports》送审的过程中，也陆续传来国际其它实验室发现SAMHD1这一内在功能的消息。在竞争如此激烈前提下，于晓方教授团队历经了带有主观偏向性评审的打击，依然领先于世界其它实验室报道SAMHD1调控逆转录转座子能力的这一重大发现。为什么于晓方教授的团队能够在这样紧迫的环境下仍能占领又一个生物学领域的至高点？于教授给出了答案，“基于科研经历的合理而发散的思维方式、对本学科前沿领域研究的深入理解、严谨设计并有效执行实验方案的整体能力，我们团队完美的做到了这几点。这就是让我们团队又一次站在世界前沿的成功秘诀。”

    领先于世界的发现在其领域必然存在重大意义。美国当地时间2013年5月23日，该文章第一作者，在读博士生赵可同学代表吉林大学第一医院受邀站在了世界生物学界最知名的美国冷泉港实验室的演讲台上，以口头汇报的形式第一次向世界宣告了SAMHD1蛋白具有抑制逆转录转座子能力的这一发现。随后不久，AGS疾病研究的鼻祖级人物Y. J. Crow博士在听闻此消息后，专门给于晓方教授团队发信祝贺，并寻求合作的机会。2013年8月末，在收到《Cell Reports》接收函的同时，于晓方团队又收到了来自《Cell》杂志的贺信：于晓方教授团队的这一发现将同时收录在《Cell》杂志同期的“精选”（Select）专栏中，作为本期《Cell》筛选出来的具有重大科学意义的三篇学术论文之一来做专门的报道。可以说，这一研究成果未经发表就已经获得了业内同行的广泛赞同和认可。在可以预见将来，这一发现必将成为SAMHD1研究领域中的又一座里程碑！

原文摘要：

Modulation of LINE-1 and Alu/SVA Retrotransposition by Aicardi-Goutières Syndrome-Related SAMHD1

Long interspersed elements 1 (LINE-1) occupy at least 17% of the human genome and are its only active autonomous retrotransposons. However, the host factors that regulate LINE-1 retrotransposition are not fully understood. Here, we demonstrate that the Aicardi-Goutières syndrome gene product SAMHD1, recently revealed to be an inhibitor of HIV/simian immunodeficiency virus (SIV) infectivity and neutralized by the viral Vpx protein, is also a potent regulator of LINE-1 and LINE-1-mediated Alu/SVA retrotransposition. We also found that mutant SAMHD1s of Aicardi-Goutières syndrome patients are defective in LINE-1 inhibition. Several domains of SAMHD1 are critical for LINE-1 regulation. SAMHD1 inhibits LINE-1 retrotransposition in dividing cells. An enzymatic active site mutant SAMHD1 maintained substantial anti-LINE-1 activity. SAMHD1 inhibits ORF2p-mediated LINE-1 reverse transcription in isolated LINE-1 ribonucleoproteins by reducing ORF2p level. Thus, SAMHD1 may be a cellular regulator of LINE-1 activity that is conserved in mammals.