Cell子刊新研究助力靶向性抗癌治疗研发

　　

生物通报道  来自哥本哈根大学Novo Nordisk基金会蛋白质研究中心的研究人员，开发了一种先进的方法来鉴别可影响细胞DNA损伤修复能力的一些修饰蛋白。这为利用涉及PARP抑制剂的最新型疗法来改善遗传性乳腺癌和卵巢癌治疗带来了希望。

当制药行业开发一些新的药物，例如癌症治疗时，了解身体对这种药物的分子反应有关的知识具有重要的意义。

“越是深入地了解许多与疾病和药物治疗相关的、激活的复杂的过程，开发出新型药物的可能性就越大。我们现在朝着利用PARP抑制剂靶向及治疗某些癌症的目标又近了一步。PARP抑制剂是最新型的癌症治疗中利用的一类药物抑制剂。某些肿瘤类型很大程度上依赖于PARP蛋白进行自我修复，PARP抑制剂专门用于杀伤癌细胞，”哥本哈根大学Novo Nordisk基金会蛋白质研究中心副教授Michael Lund Nielse说。

研究人员开发了一种先进的方法来识别被ADP核糖基化（一种影响细胞DNA损伤修复能力的生物修饰）修饰的蛋白质。这些研究结果发表在科学杂志《分子细胞》（Molecular Cell）上。

“在妇女中致死性最高的癌症类型是肺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌。PARP抑制剂似乎是一种针对遗传性乳腺癌和卵巢癌的有效疗法，但我们对于治疗细节却知之甚少。我们的新分析方法能够让我们更多地了解PARP蛋白的生物学功能，因而可以帮助精确阐明PARP抑制剂治疗的作用机制。从长远来看，它将使得我们能够设计出更好更精确的PARP抑制剂，”哥本哈根大学Novo Nordisk基金会蛋白质研究中心副教授Michael Lund Nielsen说。

DNA修复对于细胞健康至关重要

ADP核糖基化是一种生物化学蛋白质修饰，其控制了包括DNA损伤修复在内的几个重要的细胞过程。每天，我们的DNA都会遭受1000-100万次的损害，因此细胞能够修复它们的DNA至关重要。健康细胞能够修复这些损伤从而维持健康。而某些癌细胞没有ADP核糖基化修饰则不能进行自我修复。PARP抑制剂就利用了这一点来进行靶向癌症治疗。人们认为通过抑制PARP蛋白执行ADP核糖基化修饰，可以阻止癌细胞自我修复，导致它们死亡。理论上，PARP抑制剂会损伤健康细胞以及癌细胞，但正常细胞有着不同于癌细胞的生存机制。因此，PART抑制剂似乎提供了新的更好的癌症治疗方案。

用PARP抑制剂治疗

PARP治疗是一种新的个体化的癌症疗法。靶向治疗就是针对癌细胞中的内在弱点。尽管有许多的公司正在1-3期临床试验中对它们进行测试，目前还没有PARP抑制剂上市，PARP抑制剂只能用于实验用途。

“我们的分析方法使得绘制出PARP抑制剂的活动成为可能，为开发出副作用较小的、最佳乳腺癌和卵巢癌治疗提供了机会。并且还可以检测PARP抑制是否能够与化疗和/或放疗联合用于治疗其他的癌症。尤其是，放疗会产生许多讨厌的副作用，但有一些迹象表明通过组合放疗和PARP抑制剂可以获得最佳治疗，因为PARP抑制剂使得癌细胞对放疗更敏感，”Michael Lund Nielsen.说。

利用放射和化学物质，研究人员损伤了细胞中的DNA。随后他们分离出了ADP核糖基化修饰的蛋白质，利用质谱技术鉴别它们，确定了蛋白质的特性以及ADP核糖基化化学改变发生的位点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Proteome-wide Identification of Poly(ADP-Ribosyl)ation Targets in Different Genotoxic Stress Responses

Poly(ADP-ribos)ylation (PARylation) is a reversible posttranslational modification found in higher eukaryotes. However, little is known about PARylation acceptor proteins. Here, we describe a sensitive proteomics approach based on high-accuracy quantitative mass spectrometry for the identification of PARylated proteins induced under different cellular stress conditions. While confirming the majority of known PARylated substrates, our screen identifies numerous additional PARylation targets. In vivo and in vitro validation of acceptor proteins confirms that our methodology targets covalent PARylation……