Cell封面文章：解析“长寿”蛋白质组

由Salk生物研究所和斯克里普斯研究所（TSRI）的研究人员领导的一个研究小组，现在发现大脑中的一个小蛋白质亚群能够存在更长的时间，有的甚至可以存在超过一年而不被取代。这些长寿的蛋白质寿命比标准蛋白质明显要长，鉴别它们有可能对于了解衰老的分子基础具有重要意义。这项新研究发布在8月29日的Cell杂志上。

　　

生物通报道  蛋白质是细胞中的主角，它们负责执行编码在我们基因中的信息指定的职责。大多数的蛋白质只能存在两天或是更短的时间，以确保新的功能副本能够取代不可避免的化学修饰损伤的那些蛋白。

由Salk生物研究所和斯克里普斯研究所（TSRI）的研究人员领导的一个研究小组，现在发现大脑中的一个小蛋白质亚群能够存在更长的时间，有的甚至可以存在超过一年而不被取代。这些长寿的蛋白质寿命比标准蛋白质明显要长，鉴别它们有可能对于了解衰老的分子基础具有重要意义。这项新研究发布在8月29日的《细胞》（Cell）杂志上。

研究的资深作者、Salk生物研究所分子与细胞生物学实验室Martin Hetzer教授说：“蛋白质的寿命可能是影响细胞衰老的一个重要因素。鉴别出所有的长寿蛋白质，使得我们将研究的焦点放在了这些特异的蛋白质上，它们有可能是老化蛋白质组中最薄弱的环节。”本研究是第一次全面无偏倚鉴别这一长寿蛋白质组。

在去年发表于《科学》（Science）杂志上的一项研究中，Hetzer和他的同事们在细胞核中发现了一些长寿的蛋白质。新研究在Science论文研究发现上再往前迈进一步，广泛系统地鉴别了大鼠大脑中的长寿蛋白质。科学家们发现这些长寿蛋白质中有一些与基因表达、神经细胞通讯和酶催化过程有关，此外还包括核孔复合体（NPC）的一些组分，NPC负责所有的细胞核交通进出。

此外，他们发现NPC通过交换更小的亚复合物，而非整体NPCs，经历了缓慢而有限的转换（turnover），这可能帮助清除了不可避免累积的受损元件

“这有点类似于保养一辆汽车，你不会更换整辆汽车，而只会更换发生故障的部件，”论文的主要作者、Hetzer实验室博士后研究人员Brandon Toyama说。

Hetzer和同事们以往发现，NPC退化有可能是导致年龄相关细胞核功能缺陷的一个常规衰老机制。其他的实验室也曾将蛋白质内稳态与细胞功能衰退及由此导致的疾病连接到一起。这些新研究发现揭示这些细胞组件损伤累积风险增加，是联系蛋白质长期存留与细胞衰老过程的中心环节。

“既然我们已经发现了这些长寿蛋白，我们就可以开始探讨在衰老过程中它们是如何受到影响的，以及细胞做了些什么来弥补这一不可避免的损伤，”Toyama说。

Hetzer的研究小组现正在鉴别与衰老和潜在信号有关的靶点来解析这一机制。“我们正开始思考如何让蛋白质的功能恢复年轻，”他说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Identification of Long-Lived Proteins Reveals Exceptional Stability of Essential Cellular Structures

Intracellular proteins with long lifespans have recently been linked to age-dependent defects, ranging from decreased fertility to the functional decline of neurons. Why long-lived proteins exist in metabolically active cellular environments and how they are maintained over time remains poorly understood. Here, we provide a system-wide identification of proteins with exceptional lifespans in the rat brain. These proteins are inefficiently replenished despite being translated robustly throughout adulthood. Using nucleoporins as a paradigm for long-term protein persistence, we found that nuclear pore complexes (NPCs) are maintained over a cells life through slow but finite exchange of even its most stable subcomplexes. This maintenance is limited, however, as some nucleoporin levels decrease during aging, providing a rationale for the previously observed age-dependent deterioration of NPC function. Our identification of a long-lived proteome reveals cellular components that are at increased risk for damage accumulation, linking long-term protein persistence to the cellular aging process.