浙大曹雪涛院士Cell子刊解析表观遗传与免疫

　　

生物通报道  来自浙江大学医学院、第二军医大学和复旦大学等处的研究人员发现，组蛋白甲基转移酶Ash1l通过诱导泛素编辑酶A20，抑制了IL-6生成及炎症性自身免疫疾病。这一研究在线发表在9月5日的《免疫》（Immunity）杂志上。

文章的通讯作者是现任职浙江大学医学院和第二军医大学的曹雪涛（Xuetao Cao）院士，曹雪涛院士是我国著名的免疫学家，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等国内外知名杂志发表论文200多篇。

组蛋白是染色体的结构蛋白，它与DNA组成的核小体是染色体的基本结构单元。组蛋白氨基末端伸出核心之外，可以发生各种各样的修饰，包括组蛋白末端的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、ADP核糖基化等等。组蛋白修饰参与异染色质形成、基因印记、X染色体失活和转录调控等多种生理过程，在基因表达调控及肿瘤发生发展中起着重要的作用。已有一系列研究表明DNA甲基化与自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮及类风湿关节炎等的发病相关。而组蛋白修饰和DNA甲基化在分子机制上密切相关。组蛋白修饰对于免疫系统和炎症反应中所起的作用也开始成为研究的热点。

在这篇文章中，研究人员报告称证实H3K4甲基转移酶Ash1l在Toll样受体（TLR）触发的巨噬细胞中抑制了IL-6和TNF生成，保护小鼠免于败血症。他们发现，Ash1l沉默小鼠由于IL-6生成增加更易患自身免疫疾病。Ash1l通过SET结构域的H3K4甲基转移酶活性，诱导Tnfaip3启动子H3K4修饰，从而促进了A20表达。Ash1l通过促进A20介导的NF-κB信号调节分子NEMO和转导分子TRAF6的去泛素化，抑制了NF-κB、MAPK信号通路和随后的IL-6生成。

这些结果表明，Ash1l介导Tnfaip3启动子H3K4甲基化是控制天然IL-6生成，抑制炎症性自身免疫疾病的必要条件，从而提供了表观遗传调控免疫反应和炎症机制的新认识。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Histone Methyltransferase Ash1l Suppresses Interleukin-6 Production and Inflammatory Autoimmune Diseases by Inducing the Ubiquitin-Editing Enzyme A20

Histone modifications play important roles in multiple physiological processes by regulating gene expression. However, the roles of histone modifications in immunity remain poorly understood. Here we report that Ash1l, a H3K4 methyltransferase, suppressed interleukin-6 (IL-6), and tumor necrosis factor (TNF) production in Toll-like receptor (TLR)-triggered macrophages, protecting mice from sepsis. Ash1l-silenced mice were more susceptible to autoimmune disease as a result of enhanced IL-6 production. Ash1l enhanced A20 expression through induction of H3K4 modification at the Tnfaip3 promoter via H3K4 methyltransferase activity of Ash1l SET (Su[var]3-9, E[z] and trithorax) domain. Ash1l suppressed NF-B, mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways, and subsequent IL-6 production via facilitating A20-mediated NF-B signal modulator NEMO and transducer TRAF6 deubiquitination. Therefore, Ash1l-mediated H3K4 methylation at the Tnfaip3 promoter is required for controlling innate IL-6 production and suppressing inflammatory autoimmune diseases, providing mechanistic insight into epigenetic modulation of immune responses and inflammation.

作者简介：

曹雪涛

中国医学科学院院长。1964年生于山东省济南市，1987年考入第二军医大学，1986年本科毕业后攻读基础免疫学硕士，1990年博士学位。毕业后留校任讲师，92年晋升教授，96年晋升博导，2005年当选中国工程院院士。现任中国医学科学院院长、亚太免疫学联盟主席、中国免疫学会理事长、医学免疫学国家重点实验室主任。2000年创建浙江大学免疫学研究所并担任所长。曹雪涛院士是国家杰出青年科学基金获得者、“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人和国务院学位评议委员会基础医学学科评议组召集人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Gene Therapy副主编、Cellular and Molecular Immunology共同主编，任Annual Reviews of Immunology、Science Translational Medicine、J Immunol、 J Biol Chem等杂志编委。

曹雪涛院士长期从事免疫识别与免疫调节的基础研究、免疫治疗的应用研究。2004年发现了树突状细胞新型亚群而发表了国内第一篇Nature Immunology论文。之后在天然免疫和免疫调节方面有一系列重要工作。作为通讯作者共发表Nature Immunology、Cancer Cell、Immunity、J.Exp.Med.、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录论文202篇，编写和共同主编专著5部，以第一完成人获得国家Ⅱ类新药证书2个、授权国家发明专利12项。