Science揭示抗生素治疗下细菌的保命机制

　　

生物通报道  来自伦敦帝国学院的科学家们取得重要的研究进展，揭示出了一些细菌细胞亚群逃避多种抗生素杀伤效应的机制。这一研究成果在线发表在1月10日的《科学》（Science）杂志上。

细菌通过进入到一种停止复制的状态变为“持续细胞”（persisters），从而能够耐受抗生素。不同于抗生素耐药是由于基因突变所引起且能够传递给后代细菌，这种耐受状态只是暂时性的，但它有可能也促成了之后的耐药形成。

在这篇新文章中，来自伦敦帝国学院MRC分子细菌学和感染中心的研究人员，第一次成功地显现出了感染组织中这些持续细胞的图像，并确定了导致它们形成的信号。

几乎所有的细菌种类都形成了耐受多种抗生素的持续细胞亚群。持续细胞有可能是导致许多复发性感染的根源，但当前人们对于它们的产生机制却知之甚少。

该研究小组开发出了一种方法，利用细菌生成一种荧光蛋白来追踪单细胞。他们证实，引起胃肠炎和伤寒的沙门氏菌在被巨噬细胞吞噬后形成了大量的非复制持续细胞。通过利用这种非复制模式，沙门氏菌能够在抗生素治疗中存活下来，继续逗留在宿主体内，导致其能够引起复发性感染。

研究人员还确定了人类细胞生成的一些因子触发细菌成为了持续细胞。

论文的主要作者之一Sophie Helaine博士说：“我们靠抗生素来保护我们抵御如结核病、膀胱炎、扁桃腺炎和伤寒等一些常见的细菌感染，但是有少数细胞可通过变成持续细胞来逃避治疗，导致感染复发。这本身就是一个很大的问题，并且它也使得抗生素耐药更有可能产生及扩散。”

“现在我们知道了感染过程中导致持续细胞形成的分子信号通路和机制，我们可以继续开展研究工作筛选出一些新药诱导它们脱离这种状态，从而使得它们对抗生素更为的敏感。”

另一位主要作者、伦敦帝国学院MRC分子细菌学和感染中心主任David Holden教授说：“这项研究工作所取得的最引人注目的一个研究发现就是，免疫细胞内的环境触发了沙门氏菌两种不同的反应，引起了一些细胞复制，而另一些进入到不复制的持续细胞状态。共同激活这两种反应有可能是感染过程中沙门氏菌存活的一种重要机制。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Internalization of Salmonella by Macrophages Induces Formation of Nonreplicating Persisters

Many bacterial pathogens cause persistent infections despite repeated antibiotic exposure. Bacterial persisters are antibiotic-tolerant cells, but little is known about their growth status and the signals and pathways leading to their formation in infected tissues. We used fluorescent single-cell analysis to identify Salmonella persisters during infection. These were part of a nonreplicating population formed immediately after uptake by macrophages and were induced by vacuolar acidification and nutritional deprivation, conditions that also induce Salmonella virulence gene expression. The majority of 14 toxin-antitoxin modules contributed to intracellular persister formation. Some persisters resumed intracellular growth after phagocytosis by naïve macrophages. Thus, the vacuolar environment induces phenotypic heterogeneity, leading to either bacterial replication or the formation of nonreplicating persisters that could provide a reservoir for relapsing infection.