《柳叶刀》：帕金森病基因治疗新方法

　　

生物通报道  根据发表在《柳叶刀》（The Lancet）杂志上一项1/2期临床试验的结果，通过一种叫做ProSavin的新型三重基因疗法重编程脑细胞生成多巴胺，有可能安全地改善帕金森病患者的运动功能。

研究的领导者Stéphane Palfi教授说：“多巴胺缺乏会导致震颤、肢体僵硬，以及帕金森病特征性的平衡丧失。”

“ProSavin利用了一种无活力的病毒，将三个多巴胺生成基因直接传递到控制运动的大脑纹状体区域，以期将非多巴胺生成纹状体神经元转变为多巴胺生成工厂，替代帕金森病中丧失的多巴胺源。”

帕金森病是仅次于阿尔茨海默氏症，居第二位的最常见神经退行性疾病，全球有大约500万人受累于这一疾病。负责控制运动的大脑区域丧失多巴胺生成神经细胞导致了帕金森病症状的出现。

目前最广泛采用的治疗方法是药物左旋多巴（levodopa），这一多巴胺前体物质可以穿过血脑屏障。然而随着时间的推移细胞大量死亡，药物的效力降低，患者会出现不自主的肌肉痉挛（运动失调）和其他不良反应。

当前的研究在15名年龄为48-65岁、罹患晚期帕金森病不再对其他治疗产生良好反应的个体中测试了3种不同剂量的ProSavin其安全性、耐受性和效力。

通过平衡帕金森病的运动功能：包括说话、震颤、僵化、手指点击、姿势、步态和运动迟缓，将患者进行了评级。级数越低，功能越好。

所有注射ProSavin的患者都只有轻中度的治疗相关副作用，最常见的是药物治疗性的运动障碍（11名患者，20次事件）和“开-关”现象（9名患者，12次事件）。

手术后6个月和12个月时，所有处于停药状态（此时患者已停药12个小时）的患者的运动评分都有显著地改善。

作者们表示：“研究结果表明了，这种治疗方法在多巴胺耗尽的纹状体提供了持续的、稳定的多巴胺替代，有可能提供了一种有效的、且不会引发行为并发症的长期治疗方法。”

在一篇链接评论文章中，加拿大英属哥伦比亚大学的A Jon Stoessl说：“Palfi和同事们采用的方法非常的新颖，是第一次成功地应用慢病毒载体来治疗人类神经系统疾病，其不依赖于多巴胺能神经元存活，而是假定在帕金森病中存留的传染纹状体神经元将能够合成多巴胺。”

他补充说：“尽管还有许多不完善的地方，我们获得了一种采用左旋多巴、灌注疗法和深度脑内电刺激形式改善帕金森病运动症状的极好的疗法。控制非运动问题是帕金森病的一项挑战，其中许多都并非是以多巴胺为基础。这里描述的这种疗法还不能解决这些问题，但证实了这种方法的安全性，为将来开展研究侧重精密评估疗效以及针对这些破坏性的问题提供了一种原理证明。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Long-term safety and tolerability of ProSavin, a lentiviral vector-based gene therapy for Parkinson's disease: a dose escalation, open-label, phase 1/2 trial

Parkinson's disease is typically treated with oral dopamine replacement therapies; however, long-term treatment leads to motor complications and, occasionally, impulse control disorders caused by intermittent stimulation of dopamine receptors and off-target effects, respectively. We aimed to assess the safety, tolerability, and efficacy of bilateral, intrastriatal delivery of ProSavin, a lentiviral vector-based gene therapy aimed at restoring local and continuous dopamine production in patients with advanced Parkinson's disease……