Nature Genetics:复旦参与发现前列腺癌风险的影响机制

【字体: 时间:2014年01月15日 来源:生物通

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  在2014年1月份的《自然遗传学》杂志上发表的一项研究中,,来自芬兰、瑞典和中国复旦大学的科学家们组成的研究团队,利用来自前列腺癌患者和健康人的DNA样本,和全基因组关联研究,发现了与前列腺癌风险相关的几十个SNPs。这项研究,为探究SNP变异如何引起前列腺癌风险提高和其它人类疾病的相关机制,开辟了一个重要的新方向。

  

   来自芬兰、瑞典和中国的一个研究团队,在2014年1月份的《自然遗传学》(Nature Genetics)上发表的一项研究中,发现了与一种转录因子相关的前列腺癌风险影响机制,这种转录因子能够更强地结合到一个特殊的SNP变异上,从而启动一种遗传学程序,增强前列腺癌的增生和转移。这项研究由芬兰科学院资助,为探究SNP变异如何引起前列腺癌风险提高和其它人类疾病的相关机制,开辟了一个重要的新方向。
   前列腺癌是最常被诊断的恶性肿瘤,是全球男性癌症相关死亡的第二大最常见原因。在芬兰,每年有超过4000例前列腺癌新病例被确诊。(前列腺癌延伸阅读:PNAS:前列腺癌干细胞是 “移动的治疗靶点”PLoS ONE:苦瓜提取物能治疗头颈癌
   人类基因组,在全世界人口中大体上是相同的。然而,人和人之间,在一个单核苷酸上,通常存在数以百万计的小变异或多态性,这些变异被称为SNP(单核苷酸多态性,single nucleotide polymorphisms)。目前,研究人员利用全基因组关联研究(genome-wide association studies),已经确定了数以千计的与各种疾病易感性相关的SNPs。然而,这些SNPs的作用机理仍不明确,特别是非编码区的多态性。
   在这项研究中,研究人员采用来自数以万计的前列腺癌患者和健康人DNA样本,和全基因组关联研究(全基因组关联分析延伸阅读:Cell:人类阳光敏感相关基因变异的鉴定Nature子刊:严重精神病的最新遗传风险因子 ),发现了与前列腺癌风险相关的几十个SNPs。研究人员在功能性HOXB13结合位点中发现了前列腺癌风险相关的SNP rs339331 (6q22)。SNP rs339331上的风险相关T等位基因,能够增强HOXB13与一个转录增强子的结合,使rs339331相关基因RFX6出现等位基因特异性上调。抑制RFX6,能够减少前列腺癌细胞的增生、迁移和入侵。临床数据表明,RFX6基因在人类前列腺癌中的上调,与肿瘤进展、转移和生化复发风险有关。最后,研究人员还观察到,rs339331的风险相关T基因,与人类前列腺肿瘤中的RFX6 mRNA水平增加存在一个密切的联系。总之,这项研究表明,rs339331,通过与前列腺癌易感基因HOXB13之间的功能性相互作用,改变RFX6的表达,进而影响前列腺癌风险。
   然而,因为这些SNPs中的大多数,并没有在基因组的蛋白编码区被发现,所以很难找到引起前列腺癌风险的基因。因此,这些单核苷酸遗传变异或SNPs是如何引起前列腺癌风险的,这个问题尚未得到解答。
   这项国际性多学科研究,是由芬兰奥卢大学的青年研究员Gonghong Wei带领,科研团队成员来自几所大学和研究机构。包括芬兰的三所高校(奥卢大学、坦佩雷大学和赫尔辛基大学),瑞典卡罗林斯卡医学院,中国复旦大学泌尿外科研究所的徐剑锋教授也合作参与了这项研究。(生物通:王英)

生物通推荐原文摘要:
A prostate cancer susceptibility allele at 6q22 increases RFX6 expression by modulating HOXB13 chromatin binding
Abstract:Genome-wide association studies have identified thousands of SNPs associated with predisposition to various diseases, including prostate cancer. However, the mechanistic roles of these SNPs remain poorly defined, particularly for noncoding polymorphisms. Here we find that the prostate cancer risk-associated SNP rs339331 at 6q22 lies within a functional HOXB13-binding site. The risk-associated T allele at rs339331 increases binding of HOXB13 to a transcriptional enhancer, conferring allele-specific upregulation of the rs339331-associated gene RFX6. Suppression of RFX6 diminishes prostate cancer cell proliferation, migration and invasion. Clinical data indicate that RFX6 upregulation in human prostate cancers correlates with tumor progression, metastasis and risk of biochemical relapse. Finally, we observe a significant association between the risk-associated T allele at rs339331 and increased RFX6 mRNA levels in human prostate tumors. Together, our results suggest that rs339331 affects prostate cancer risk by altering RFX6 expression through a functional interaction with the prostate cancer susceptibility gene HOXB13.

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