北京大学Cell子刊miRNA研究新发现

【字体: 时间:2014年01月22日 来源:生物通

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  来自北京大学生命科学学院的研究人员,在阿尔茨海默氏症疾病转基因小鼠模型中证实,miR-342-5p下调了一种已知在轴突始段起重要作用的蛋白ankyrin G (AnkG)的表达。这一研究发现在线发表在1月16日的《Cell Reports》杂志上。

  

生物通报道  来自北京大学生命科学学院的研究人员,在阿尔茨海默氏症疾病转基因小鼠模型中证实,miR-342-5p下调了一种已知在轴突始段起重要作用的蛋白ankyrin G (AnkG)的表达。这一研究发现在线发表在1月16日的《Cell Reports》杂志上。

论文的通讯作者是北京大学生命科学学院神经科学教授张研(Yan Zhang)。其主要研究领域包括:神经退行性疾病中的细胞死亡机制研究,老年性痴呆症中的淀粉样蛋白毒性和代谢,神经元极性和生物标记物研究,以及在正常和应激条件下的细胞间交流研究。

MicroRNAs(miRNAs)是一类长度为21-23个核苷酸(nt)的短链非编码RNAs,在果蝇、啮齿类动物、猿类和人类等物种中发挥保守的作用;在哺乳动物中,已鉴别出了1000多种miRNAs。miRNA前体首先被加工为单链miRNA,通过与互补mRNA序列的3’UTR互作,可导致mRNA降解或翻译抑制。一个miRNA可拥有多达数百个靶基因,因此可同时调控多条信号通路。研究证实,许多的miRNAs与诸如阿尔茨海默氏症(AD)等神经退行性疾病有关。

AD是一种中枢神经系统退行性疾病,是造成老年痴呆的最主要病因之一。患者临床表现为认知功能障碍、记忆力衰退、人格异常等。AD的主要病理学特征为病人大脑内形成致密淀粉样蛋白斑块,以及过度磷酸化微管相关蛋白tau导致的神经纤维丝缠结,同时会伴有神经元丢失和功能异常。但目前对于导致AD中轴突病变的原因和相关信号还不是很清楚。

众所周知,轴突始段(axon initial segment, AIS)在神经元极性形成、引发动作电位、以及脑疾病和损伤中起重要作用。研究证实AnkG在AIS结构维持以及神经元极性的生成/维持中发挥了重要功能。AnkG将膜蛋白与细胞骨架连接到一起,稳定了膜结构域和神经元极性。神经元损伤可导致AnkG丧失。在轴突始段,AnkG发挥至关重要的作用介导了钠通道定位和选择性滤过机器建立。

在这篇文章中研究人员证实相比于野生型小鼠,APP/PS1、PS1E9和PS1-M146V转基因AD小鼠中的miR-342-5p高度上调,且这种上调与β-catenin、c-Myc和IRF9等蛋白增多有关。miR-342-5p通过靶向AnkG mRNA的3’UTR抑制翻译导致了AnkG表达下调。

新研究揭示了一种特异的miRNA改变通过下调AnkG促成了AD轴突病变,在AD小鼠模型中这种miRNA的调控是轴突和神经元病变的一个重要决定因子。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

miR-342-5p Decreases Ankyrin G Levels in Alzheimers Disease Transgenic Mouse Models

MicroRNA alterations and axonopathy have been reported in patients with Alzheimers disease (AD) and in AD mouse models. We now report that miR-342-5p is upregulated in APP/PS1, PS1E9, and PS1-M146V transgenic AD mice, and that this upregulation is mechanistically linked to elevated β-catenin, c-Myc, and interferon regulatory factor-9. The increased miR-342-5p downregulates the expression of ankyrin G (AnkG), a protein that is known to play a critical role at the axon initial segment. Thus, a specific miRNA alteration may contribute to AD axonopathy by downregulating AnkG.


 

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