Science医学：抗氧化剂加速癌症生长

　　

生物通报道  尽管一些人花费了无数的金钱在抗氧化补充剂上想改善她们的健康，许多的研究却发现这些所谓的灵丹妙药实际上有可能导致商家宣称可以预防的疾病恶化。

现在，来自瑞典的一个科学家小组证实，两种抗氧化剂维生素E和N-乙酰半胱氨酸（NAC）可以促进小鼠体内的肺癌生长。该研究小组还阐明了这一效应的原因。

抗氧化剂可以保护细胞避免不稳定化学分子活性氧簇（ROS）的伤害，ROS可以轻易地与DNA反应造成DNA损伤导致癌症发生。然而，来自哥德堡大学的Martin Bergo研究小组发现抗氧化剂中和了肿瘤以及健康细胞中的ROS。Bergo说：“如果我们在饮食中添加额外的抗氧化剂，我们会帮助肿瘤减少阻止其生长的自由基，然后它就可以加速满足自身的需求。”

发表在1月29日《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上的这些研究结果，对于肺癌风险增加的人群，其中包括吸烟者或罹患慢性阻塞性肺疾病（COPD）的人们尤为重要。Bergo说：“没有科学证据表明，这些人应该服用额外的抗氧化剂。这甚至有可能是有害的。”

“他们体内或许有未确诊的小肿瘤，没有人知道这些肿瘤的发生率，有可能抗氧化剂会加速这些肿瘤的生长。”这句忠告尤其针对COPD患者，他们常服用大量的NAC来减轻气道中的粘液积聚。

悉尼大学的Nico van Zandwijk说：“这一警告对于被诱骗经常服用抗氧化剂或维生素作为一种预防措施的每个人来说似乎都是适用的。”

这些结果与一长串人类临床试验的结果相一致，这些试验表明抗氧化剂未能预防疾病或让疾病变得更糟。第一个这样的试验发表在1994年《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）杂志上，证实服用β胡萝卜素补充剂的男性吸烟者相比于未服用者更有可能形成并死于肺癌。另一些试验发现其他的抗氧化剂和癌症有类似的结果。

2012年，Cochrane协作组织对78个早期试验的结果进行了分析，断定服用抗氧化补充剂的人（包括健康人和慢性疾病患者）相比于那些不服用抗氧化剂的人更有可能过早死亡。

少有研究探讨这些看似矛盾的效应背后的原因，Bergo的研究小组一开始按照与人类多种维生素片剂相当的剂量喂给早期肺癌小鼠NAC和维生素E。摄入抗氧化剂的小鼠形成的肿瘤要大三倍，并且死亡速度要快两倍。

研究生Volkan Sayin随后证实，通常情况下肿瘤中的ROS水平低于正常组织。抗氧化剂更进一步地降低了ROS水平，保护肿瘤避免了DNA损伤。它们还大大降低了p53的活性。p53是一种监护蛋白，通过检测损伤DNA以及限制细胞分裂来阻止癌症。

通过提高对p53的抑制，抗氧化剂使得癌细胞能够以比平常更快的速度生长和分裂。事实上，当研究小组完全破坏p53时，NAC或维生素E都不会影响肺癌的生长。“在晚期肺癌中p53通常失活，因此我们所做的正在加速恶化的过程，”Bergo说。

冷泉港实验室的David Tuveson（未参与该研究）说：“这是一个极其引人注目的观察结果，具有肺癌风险的患者采用各种抗氧化剂治疗会获得令人失望的结局，这并不令人惊讶。我们现在应该考虑的是服用高剂量抗氧化剂的人们是否相反地正在促进他们寻求预防的癌症。”

尽管在本研究中Bergo研究小组侧重研究的是小鼠，科学家们发现一些相同的机制也在人类细胞中起作用。他们还利用了携带导致人类肺癌的相同遗传缺陷的小鼠，在显微镜下小鼠的肿瘤看起来跟人类的完全相同。

他们现正在黑色素瘤、白血病和胃肠道肿瘤中完成相似的试验，看看相同的机制是否适用于其他的癌症类型。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Antioxidants Accelerate Lung Cancer Progression in Mice

Antioxidants are widely used to protect cells from damage induced by reactive oxygen species (ROS). The concept that antioxidants can help fight cancer is deeply rooted in the general population, promoted by the food supplement industry, and supported by some scientific studies. However, clinical trials have reported inconsistent results. We show that supplementing the diet with the antioxidants N-acetylcysteine (NAC) and vitamin E markedly increases tumor progression and reduces survival in mouse models of B-RAF– and K-RAS–induced lung cancer. RNA sequencing revealed that NAC and vitamin E, which are structurally unrelated, produce highly coordinated changes in tumor transcriptome profiles, dominated by reduced expression of endogenous antioxidant genes. NAC and vitamin E increase tumor cell proliferation by reducing ROS, DNA damage, and p53 expression in mouse and human lung tumor cells. Inactivation of p53 increases tumor growth to a similar degree as antioxidants and abolishes the antioxidant effect. Thus, antioxidants accelerate tumor growth by disrupting the ROS-p53 axis. Because somatic mutations in p53 occur late in tumor progression, antioxidants may accelerate the growth of early tumors or precancerous lesions in high-risk populations such as smokers and patients with chronic obstructive pulmonary disease who receive NAC to relieve mucus production.