台湾学者发现预测双相障碍锂疗效的SNPs

目前，锂盐治疗是双相障碍患者的首选疗法，但是有很多患者接受锂盐治疗后没有疗效。在2013年12月25日的《新英格兰医学杂志》上发表的一项研究中，台湾的研究人员对中国血统的双相I型障碍患者进行了全基因组关联分析，发现了两个可预测锂维持治疗反应的SNP。

　　

生物通报道：双相障碍（Bipolar disorder）属于心境障碍的一种类型，指既有躁狂发作又有抑郁发作的一类疾病。研究发现，躁狂发作往往有轻微和短暂的抑郁发作，所以多数学者认为躁狂发作就是双相发作，只有抑郁发作的才是单相障碍。DSM-IV（即《精神疾病的诊断和统计手册》）中将双相障碍分为两个亚型，双相I型指有躁狂或混合发作及重性抑郁发作，双相II型指有轻躁狂及重性抑郁发作，无躁狂发作。

抗躁狂药仅有锂盐一类，常用的是碳酸锂。20世纪40年代，Cade首次用锂盐治疗躁狂症成功，60年代Schou通过大量研究，改进了锂盐治疗方法，此后被广泛应用。目前，锂盐是双相障碍维持治疗的首选，用来防止狂躁症和抑郁症的复发。长期接受锂治疗的双相障碍患者，大约有80%至少有部分疗效，30%的患者具有极好的疗效，在欧洲血统患者中能够完全缓解可观察到的症状。但是，还有很多患者接受锂治疗后没有疗效。

已经有研究报道过锂治疗疗效的临床预测因子，例如在症状开始时的年龄、双相障碍的家族史、发生的快速循环和药物依从性。具有良好锂治疗疗效的患者，似乎都被聚为一个遗传家族，表明遗传聚类能够被用作症状复发的一个预测因子。有科学家证明，锂可能通过抑制G蛋白和三个其他分子——肌醇单磷酸酶、糖原合成酶激酶3b和腺苷酸环化酶，来发挥其疗效。

为预防欧洲血统双相障碍患者的症状复发而进行的锂治疗反应全基因组关联分析表明，正向反应可能与染色体4q32上横跨GRIA2（一个编码谷氨酸受体的基因）的一个区域有关。然而，对欧洲群体的全基因组关联分析调查，使用的是在线存储的遗传数据库，只显示关于双相障碍锂反应的有限信息。目前，还没有与锂治疗疗效相关、敏感度足以临床使用的SNPs（single nucleotide polymorphisms，单核苷酸多态性）。

发表在2013年12月25日的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上的一项研究，报道了双相障碍患者锂维持治疗疗效的遗传决定因素。这项研究发现，双相I型情感障碍患者的谷氨酸脱羧酶样蛋白1（GADL1）编码基因中，有两个SNP能够预测锂治疗疗效。

台北生物医学科学研究所的Chien-Hsiun Chen博士及其同事们，在1761名中国血统的双相I型障碍患者亚组中，评估了锂治疗疗效。在294名正在接受锂治疗的双相I型障碍患者亚组中，进行了全基因组关联分析。在100名患者的复制样本中估测了与锂疗效相关性最强的SNPs，然后在24名患者的随访样本中进一步检测了这些SNP。在94名具有锂疗效的患者和94名没有锂疗效的患者中，测定了编码GADL1基因的外显子、外显子-内含子边界和部分启动子。

研究人员发现，两个SNP——rs17026688和rs17026651——高度连锁不平衡，它们位于GADL1的内含子区，在全基因组关联分析和100名患者的复制样本中，都表现出最强的关联。这两个SNP预测锂反应的敏感度为93%，它们在患者中能够被区分开来，在随访组中这两个SNP分别具有好和不良的反应。作者写道：“GADL1的遗传变异，与中国血统的双相I型障碍患者的锂维持治疗疗效有关。”

全基因组关联分析（Genome-wide association study）是指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的SNPs，被广泛应用于许多疾病相关研究，如Cell：人类阳光敏感相关基因变异的鉴定。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Variant GADL1 and Response to Lithium Therapy in Bipolar I Disorder
Background
Lithium has been a first-line choice for maintenance treatment of bipolar disorders to prevent relapse of mania and depression, but many patients do not have a response to lithium treatment.

Methods
We selected subgroups from a sample of 1761 patients of Han Chinese descent with bipolar I disorder who were recruited by the Taiwan Bipolar Consortium. We assessed their response to lithium treatment using the Alda scale and performed a genomewide association study on samples from one subgroup of 294 patients with bipolar I disorder who were receiving lithium treatment. We then tested the single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that showed the strongest association with a response to lithium for association in a replication sample of 100 patients and tested them further in a follow-up sample of 24 patients. We sequenced the exons, exon–intron boundaries, and part of the promoter of the gene encoding glutamate decarboxylase–like protein 1 (GADL1) in 94 patients who had a response to lithium and in 94 patients who did not have a response in the genomewide association sample.

Results
Two SNPs in high linkage disequilibrium, rs17026688 and rs17026651, that are located in the introns of GADL1 showed the strongest associations in the genomewide association study (P=5.50×10−37 and P=2.52×10−37, respectively) and in the replication sample of 100 patients (P=9.19×10−15 for each SNP). These two SNPs had a sensitivity of 93% for predicting a response to lithium and differentiated between patients with a good response and those with a poor response in the follow-up cohort. Resequencing of GADL1 revealed a novel variant, IVS8+48delG, which lies in intron 8 of the gene, is in complete linkage disequilibrium with rs17026688 and is predicted to affect splicing.

Conclusions
Genetic variations in GADL1 are associated with the response to lithium maintenance treatment for bipolar I disorder in patients of Han Chinese descent.