Science：解析神经退行性疾病的遗传学基础

　　生物通报道：遗传性痉挛性截瘫HSP是一种神经退行性的运动神经元疾病，其典型症状是患者下肢出现进程性的僵硬和紧缩。加州大学科学家领导的研究团队经过多年努力，鉴定了大量新HSP致病基因，并揭示了这种疾病背后的关键生物学通路。文章于一月三十一日发表在Science杂志上。

这项研究在全球范围内，集合了五十多个携带常染色体隐性HSP的家庭，这也是迄今为止最大规模的同类研究。科学家们对其中100多名患者进行了全外显子测序，鉴定了基因组中出现的HSP致病突变。

“研究揭示了不少新HSP遗传学基础，这使我们能够分析这些致病基因之间的关联。我们绘制了所有HSP致病基因的图谱，称为‘HSP-ome’，”文章的资深作者Joseph G. Gleeson教授说。

这样的图谱不仅有助于揭示HSP背后的关键生物学通路，还能够帮助人们定位和验证更多的致病突变。HSP-ome还展示了HSP与其他疾病的关联，研究人员发现，HSP与阿尔茨海默症和肌萎缩侧索硬化ALS等更常见神经退行性疾病有关。

“研究神经退行性疾病背后的生物学过程，可以帮助人们进一步揭示常见神经退行性疾病的确切机制，并在此基础上开发出有效的治疗方式，”Gleeson说。

这项研究鉴定了18个新HSP基因，并从功能性和遗传学角度进行了验证。这些HSP相关突变显示，这种疾病与细胞运输、核苷酸代谢、突触和轴突发育有关。

“我认为这项研究对于神经退行性疾病非常重要，”文章的共同第一作者Gaia Novarino博士说。“此外，这项研究也向人们展示，对特定患者群体进行基因组学研究并建立‘互作组’，可以大大增进我们对致病因素的了解。”

“这令我们非常兴奋，因为在神经学疾病中鉴定生物学过程，是开发新治疗方式的第一步，”文章的另一位第一作者Ali G. Fenstermaker说。“我们鉴定了一些可用于新药研发的潜在靶标。”

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Exome Sequencing Links Corticospinal Motor Neuron Disease to Common Neurodegenerative Disorders

Hereditary spastic paraplegias (HSPs) are neurodegenerative motor neuron diseases characterized by progressive age-dependent loss of corticospinal motor tract function. Although the genetic basis is partly understood, only a fraction of cases can receive a genetic diagnosis, and a global view of HSP is lacking. By using whole-exome sequencing in combination with network analysis, we identified 18 previously unknown putative HSP genes and validated nearly all of these genes functionally or genetically. The pathways highlighted by these mutations link HSP to cellular transport, nucleotide metabolism, and synapse and axon development. Network analysis revealed a host of further candidate genes, of which three were mutated in our cohort. Our analysis links HSP to other neurodegenerative disorders and can facilitate gene discovery and mechanistic understanding of disease.