中科院Cell子刊发表神经学研究新成果

　　

生物通报道  来自中国科学院遗传与发育生物学研究所的研究人员证实，在发育新大脑皮质中小头畸形相关蛋白WDR62通过JNK1调控了神经形成。这一研究发现在线发表在2014年1月2日的《Cell Reports》杂志上。

文章的通讯作者是中科院遗传与发育生物学研究所的许执恒(Zhiheng Xu)研究员。其主要研究方向是信号转导与疾病的病理生理机制研究。

按照精确的时间发生神经祖细胞（NPCs）增殖/自我更新、分化、神经元迁移和成熟过程是哺乳动物脑皮质发育的必要条件。在皮质发育的初期阶段，祖细胞自我更新/对称细胞分裂生成充足数量的细胞，充当神经形成的细胞池。神经祖细胞增殖和分化主要发生在脑室区和室下区。在脑室下区和间区(IZ)内新生神经元可通过多个过程短暂地变为多极神经元，然后再变为双极形态，并迁移到脑皮质板在那里进一步成熟。这些过程中任一环节出现异常都有可能导致原发性常染色体隐性遗传小头畸形(MCPH)和无脑回等脑发育疾病。

MCPH是一种神经系统发育障碍疾病。其主要临床特征是头围减小伴随一定程度非进行性智力退化。小头畸形的病因包括环境因素、遗传因素和感染因素等。目前普遍认为MCPH是一种多基因隐形遗传的疾病。到目前为止鉴别出8个原发性小脑畸形潜在基因MCPH1–MCPH8，预计它们与有丝分裂器如中心体或有丝分裂纺锤体有关。ASPM (MCPH5)和WDR62(MCPH2)基因突变导致了全球超过一半的MCPH病例。

WDR62最初被报告为JNK信号通路的一个支架蛋白。尽管有研究提出WDR62在纺锤体形成和神经祖细胞增殖中发挥了重要的作用，但对于WDR62在脑皮质发育过程中所起的确切作用以及其调控神经形成、由此影响大脑大小的潜在机制还不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员调查了WDR62在脑发育中的功能以及WDR62突变的病理学作用。他们发现抑制WDR62可导致神经祖细胞过早分化。采用野生型人类WDR62可以挽救这一缺陷，而采用5种MCPH相关的WDR62突变则不能挽救这一缺陷。研究人员证实WDR62可在JNK信号上游发挥作用控制神经形成。耗尽JNK1和WDR62可导致皮质过程中异常纺锤体形成、神经祖细胞有丝分裂和过早分化等极为相似的缺陷。

这些研究结果表明WDR62通过JNK1发挥作用是正常神经形成的必要条件，从而提供了有关MCPH发病分子机制的新认识。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Microcephaly-Associated Protein WDR62 Regulates Neurogenesis through JNK1 in the Developing Neocortex

Mutations of WD40-repeat protein 62 (WDR62) have been identified recently to cause human MCPH (autosomal-recessive primary microcephaly), a neurodevelopmental disorder characterized by decreased brain size. However, the underlying mechanism is unclear. Here, we investigate the function of WDR62 in brain development and the pathological role of WDR62 mutations. We find that WDR62 knockdown leads to premature differentiation of neural progenitor cells (NPCs). The defect can be rescued by wild-type human WDR62, but not by the five MCPH-associated WDR62 mutants. We demonstrate that WDR62 acts upstream of JNK signaling in the control of neurogenesis. Depletion of JNK1 and WDR62 incurs very similar defects including abnormal spindle formation and mitotic division of NPCs as well as premature NPC differentiation during cortical development. Thus, our findings indicate that WDR62 is required for proper neurogenesis via JNK1 and provide an insight into the molecular mechanisms underlying MCPH pathogenesis.

作者简介：

许执恒，博士，研究员，博士生导师

1989年获上海第二军医大学医学学士系学位，1999年获美国新泽西Rutgers大学博士学位。1999-2005在美国哥伦比亚大学神经生物学和精神病中心做博士后及高级研究助理。先后获得美国NIH的 Ruth L. Kirschstein National Research Service Award (2002-03)及Rutgers大学Bush Fellowship (1997-1999)和Waksman Fellowship (1993-1997)，2005年中国科学院“****”入选者，2007年国家杰出青年科学基金获得者。

研究方向
利用本课题组在信号转导领域的优势，结合不同的模式动物，进行神经和肿瘤生物学研究，争取在阐明不同的重要疾病发生的分子机制方面有所突破。目前，我们的研究重点是JNK，NFқB和AKT信号通路, 这些信号通路与肿瘤、神经发育及神经退行性疾病均密切相关。 有关研究将为疾病的预防和治疗提供理论依据，同时为个体正常发育的分子机理提供新见解。

主要研究内容：
1) 用分子、生化和细胞生物学为手段研究不同的蛋白激酶复合体新成员在细胞凋亡信号传导通路中的作用与调节机制，进一步揭示JNK，NFқB和AKT信号传导通路在神经发育和肿瘤及神经退行性疾病病理过程中的意义。
2) 通过免疫共沉淀、酵母双杂交和生物信息学手段来研究一组与人类神经退行性疾病相关的基因和蛋白质，如LRRK2。
3) 建立和利用模式动物（果蝇和小鼠）研究肿瘤的发病机制和不同器官的分子发育机制。