Nature阐析神秘的RNA表观遗传修饰

　　

生物通报道  几十年前研究人员就已经知道，对遗传信息流动至关重要的信使核糖核酸（mRNA）上存在着一种化学修饰。然而直到最近，芝加哥大学的研究人员才通过实验证实，这种修饰的一个主要功能是控制RNA的寿命和降解，这一过程对于健康细胞发育极为重要。这一研究成果发表在2014年1月2日纸质版的《自然》（Nature）杂志上。

上接：何川教授Nature发布表观遗传学重要发现

何川和他的同事们现在证实，这种甲基化影响了信使RNA的降解。“对信使RNA降解或是各种细胞质RNA生物学感兴趣的人们现在获得了一条思考的新途径，”王晓说。

RNA甲基化可根据需要从零变化到100%，微调或是全面地影响蛋白质生成。王晓说：“研究人员发现了一种调节蛋白质生成的方法，就是控制信使RNA的寿命。我们发现可逆的甲基化是调控mRNA寿命的一个重要的参数。”

RNA寿命延长将会导致生成更多的蛋白。“如果你的这一去甲基化机制存在缺陷，就有可能大大地影响你的细胞蛋白质水平。其中的一些蛋白质有可能对于人类机体的能量调控至关重要，影响了肥胖。我们已经知道肥胖、糖尿病和生育与之相关，我相信我们还将找到许多其他的联系，”何川说。

去甲基化酶通常被称作擦除器（eraser）。与擦除器蛋白一起协同作用的是“书写器”（writer）和“阅读器”（ reader）蛋白。书写器蛋白将甲基插入到RNA中。何川研究小组自2011年以来发现了首批两个已知的擦除器蛋白。他的研究小组还确定了至少两个书写器蛋白和许多阅读器蛋白，在他们的Nature论文中描述了一种叫做YTHDF2的阅读器蛋白，选择性地与mRNA上的m6A结合，控制了mRNA的稳定性。

何川说：“YTHDF2是我们确定特征的第一个阅读器蛋白。事实上，它也是迄今为止确定特征的首个m6A阅读器蛋白。”

阅读器蛋白赋予了一种生物学功能：调节mRNA寿命。何川说：“必须要通过阅读甲基才能赋予这种生物学功能。因此存在这样一种调控。当你除去甲基时，阅读器蛋白无法阅读。当你插入甲基时，阅读器蛋白才能阅读。”这篇Nature论文首次发现了RNA甲基化与这一生物学功能之间的这种直接联系。“希望未来我将能够获得更多的认知，”何川说。

更好地了解RNA修饰，有可能最终帮助药物研发者设计出能够调节基因表达，从而杀死或控制病变细胞的小分子，但在此之前还需要开展多年更为基础的研究。

何川说：“我们发现的是一种非常基础的生物学。接下来，我们将研究发育、细胞分化，甚至是神经生物学。这有可能会影响生物学的几乎每一个方面。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

N6-methyladenosine-dependent regulation of messenger RNA stability

N6-methyladenosine (m6A) is the most prevalent internal (non-cap) modification present in the messenger RNA of all higher eukaryotes1, 2. Although essential to cell viability and development3, 4, 5, the exact role of m6A modification remains to be determined. The recent discovery of two m6A demethylases in mammalian cells highlighted the importance of m6A in basic biological functions and disease6, 7, 8. Here we show that m6A is selectively recognized by the human YTH domain family 2 (YTHDF2) ‘reader’ protein to regulate mRNA degradation……

作者简介：

何川

芝加哥大学生物物理动态研究所主任。他出生于贵州清镇，1989年考入中国科大应用化学系，2000年获麻省理工学院博士学位，2000-2002年在哈佛大学做博士后研究。2010年7月，他晋升为芝加哥大学正教授。从副教授晋升正教授，他仅花了两年，打破了芝大理学院两年半的记录。

何川长期致力于通过化学生物学、微生物学及结构生物学相结合的手段，研究和证明多种临床感染性病原体中的全局性调控蛋白的调控机理，研究和开发针对各种临床感染性病原体的小分子药物，并发展和使用新型活性位点化学偶联技术，表征和研究原核生物及真核生物中DNA去甲基修复酶的结构及性质，同时将这些手段进一步拓展到RNA修复蛋白的研究当中。迄今他已在Nature，Science，JACS，Angew. Chem，Mol. Microbiol等国际权威学术期刊发表论文70余篇。何川2003年获美国塞尔学者奖和研究创新奖；2004年获美国癌症研究青年科学家奖和凯克基金会医学研究杰出青年学者奖；2005年获斯隆研究奖和贝克曼青年科学家奖；2006年获“Camille Dreyfus”学者奖；2007年获CACPA杰出青年奖；2008年获巴勒斯维尔康基金传染病致病机理研究奖；2010年获美国化学学会Akron Section奖和国际生物无机化学学会Early Career奖。