eLife：细胞外基质决定干细胞的分化

　　

生物通报道：哥本哈根大学的科学家向人们展示了，早期胚胎细胞和胚胎干细胞定向分化为成熟细胞（例如胰腺细胞和肝细胞）的新机制。这项研究发表在eLife杂志上，该杂志是一个新的生物学开放性期刊，由PNAS前主编RandySchekman筹办。

哥本哈根大学干细胞研究中心（Danstem）的这项新研究，解析了干细胞支持自身分化的信号通路，向人们展示了细胞外基质的重要作用。这一成果可以帮助人们更好地利用干细胞治疗疾病，例如糖尿病和肝脏疾病等。

“我们明确了细胞外环境对细胞发育的具体影响，这样的信息非常宝贵，”DanStem的Joshua Brickman教授说，“在此基础上，人们可以在实验室中，为干细胞和前体细胞创造最佳发育条件，帮助它们分化成为特定的成熟细胞。”

细胞在发育的同时，组织形成了特定的细胞外环境，就像一个小都市。在这样的小都市中，存在许多重要的道路，即信号通路。这些信号通路可以引导胚胎细胞，向早期的胰腺细胞和肝脏细胞发展。

理解上述信号通路的调控机制，一直是发育生物学中的一个核心问题。Brickman教授及其团队对小鼠胚胎干细胞的分化进行了深入研究。PI3K/Akt1信号通路的活性是内胚层特化必不可少的。研究显示，这一信号通路会改变细胞外基质ECM的成分，从而决定细胞的分化。

研究人员发现，接受到PI3K/Akt1信号的细胞外基质，含有低水平的纤连蛋白Fn1。他们通过体外和体内实验发现，这种蛋白是细胞分化成为特定细胞类型的关键。研究显示，即使在缺乏PI3K信号的情况下，只要细胞外基质成分正确，就足以决定内胚层前体细胞的命运，促进细胞发育成为成熟细胞。

研究人员总结道，局部的PI3K活性影响了细胞外基质的组成，细胞外基质在此基础上决定细胞的分化路径。

“我们的工作为人们提供了细胞发育的重要信息。目前，人们已经在尝试诱导胚胎干细胞分化成为胰腺和肝脏细胞。但我们的研究指出，现有的方案可能并不那么有效。因为这些方案大多忽视了细胞外基质的重要性，”Joshua Brickman说。

 

生物通推荐原文摘要：

PI3K/Akt1 signalling specifies foregut precursors by generating regionalized extra-cellular matrix

During embryonic development signalling pathways act repeatedly in different contexts to pattern the emerging germ layers. Understanding how these different responses are regulated is a central question for developmental biology. In this study, we used mouse embryonic stem cell (mESC) differentiation to uncover a new mechanism for PI3K signalling that is required for endoderm specification. We found that PI3K signalling promotes the transition from naïve endoderm precursors into committed anterior endoderm. PI3K promoted commitment via an atypical activity that delimited epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). Akt1 transduced this activity via modifications to the extracellular matrix (ECM) and appropriate ECM could itself induce anterior endodermal identity in the absence of PI3K signalling. PI3K/Akt1-modified ECM contained low levels of Fibronectin (Fn1) and we found that Fn1 dose was key to specifying anterior endodermal identity in vivo and in vitro. Thus, localized PI3K activity affects ECM composition and ECM in turn patterns the endoderm.