华东师范大学JBC发表表观遗传研究新成果

【字体: 时间:2014年01月09日 来源:生物通

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  来自华东师范大学的研究人员在新研究中证实,Tet (Ten-Eleven Translocation)蛋白家族受到O-GlcNAc糖基转移酶(OGT)的差异调控。这一研究发现发表在1月6日的《生物化学杂志》(JBC)上。

  

生物通报道  来自华东师范大学的研究人员在新研究中证实,Tet (Ten-Eleven Translocation)蛋白家族受到O-GlcNAc糖基转移酶(OGT)的差异调控。这一研究发现发表在1月6日的《生物化学杂志》(JBC)上。

文章的通讯作者是华东师范大学生命医学研究所的翁杰敏(Jiemin Wong)教授,其长期从事细胞核激素受体调控基因表达的分子机制以及表观遗传分子机制方面的研究,其领导的实验室研究细胞核激素受体共调控因子并获得许多突破性成果,已在Cell、Nature、Science等国际核心期刊发表论文近70篇。

表观遗传学是在DNA碱基序列不变前提下引起基因表达或细胞表型变化的一种遗传机制,主要包括DNA的胞嘧啶甲基化、组蛋白修饰和染色体重塑等。DNA的胞嘧啶在特定位点5甲基化生成的5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, 5mC)在基因表达调节、X染色体失活、基因组印记和癌症发生等方面均发挥重要的调节作用。胞嘧啶的甲基化修饰是一个动态可逆的过程,即5mC还存在去甲基过程,但目前对于其机制仍了解甚少。

近期的研究发现,TET蛋白家族可以将5mC转化为5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine,5hmC)。并且TET还蛋白可进一步氧化5-hmC为5- 胞嘧啶甲酰(5-formylcytosine,5fC)和5-胞嘧啶羧基(5-carboxylcytosine,5caC)。

TET蛋白家族包括三个成员TET1、TET2和TET3,均属于α-酮戊二酸和Fe2+依赖的双加氧酶。这些TET蛋白呈差异表达且显示各种不同的功能。TET1和TET2高水平表达于胚胎干细胞和Purkinje神经元中。在胚胎干细胞中,TET1发挥转录激活和抑制双重作用。而TET3高水平表达于受精卵中,在受精后的父系DNA选择性去甲基化中发挥重要作用。但目前对于TET蛋白的调控机制仍知之甚少。

O-GlcNAc糖基转移酶(OGT)是一种可催化添加GlcNAc到目标蛋白的丝/苏氨酸羟基上的酶。O-GlcNAc糖基化修饰作为一种特殊的蛋白质翻译后修饰形式。近来研究研究发现,OGT与三种TET蛋白有关。

在这篇文章中,研究人员报告称发现OGT不仅是一个重要的TET3互作蛋白,还调控了TET3的亚细胞定位和酶活性。OGT催化TET3 O-GlcNAc糖基化,促进了TET3出核转运,由此抑制了TET3催化形成5hmC。他们还发现,尽管TET1和TET2都与OGT互作,也能被OGT催化发生O-GlcNAc糖基化,但两者的亚细胞定位和酶活性都不受OGT的影响。此外,研究人员还证实,TET3的核定位及O-GlcNAc糖基化受到葡萄糖代谢的影响。

这些研究结果表明,TET蛋白家族受到了OGT的差异调控,并揭示了葡萄糖代谢与DNA表观遗传修饰之间的一种新关联机制。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Differential Regulation of Ten-Eleven Translocation Family of Dioxygenases by O-Linked β-N-Acetylglucosamine Transferase OGT

n-Eleven Translocation family of dioxygenases (TET1/2/3) converts 5-methylcytosine (5mC) to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) and provides a vital mechanism for DNA demethylation. However how TET proteins are regulated is largely unknown. Here we report that the O-linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) transferase (OGT) is not only a major TET3-interacting protein but also regulates TET3 subcellular localization and enzymatic activity. OGT catalyzes O-GlcNAcylation of TET3 and promotes TET3 nuclear export and consequently inhibits the formation of 5hmC catalyzed by TET3. Although TET1 and TET2 also interact with and can be O-GlcNAcylated by OGT, neither their subcellular localization nor enzymatic activity is affected by OGT. Furthermore, we show that the nuclear localization and O-GlcNAcylation of TET3 are regulated by glucose metabolism. Together our study reveals differential regulation of TET family proteins by OGT and a novel link between glucose metabolism and DNA epigenetic modification.

作者简介:

翁杰敏

翁杰敏教授1994年获得美国Vermont大学微生物和分子遗传学博士学位,之后在美国国立卫生研究院从事博士后研究,1997年至2007年间先后担任美国贝勒医学院助理教授、副教授。翁杰敏长期从事细胞核激素受体调控基因表达的分子机制和表观遗传分子机制研究,其领导的实验室研究细胞核激素受体共调控因子并获得许多突破性成果,已在国际核心期刊发表论文近70篇,包括Cell,Nature,Science等一流期刊,其研究论文他引达2000多次,并于2001年荣获美国内分泌学协会的优秀青年科学家奖。

2007年4月回华东师范大学担任生命医学研究所副所长,生物化学与分子生物学专业教授、博士生导师,并成立了表观遗传学实验室。回国后已主持表观遗传学领域973重大发展研究计划子课题1项并参与1项,国家自然科学基金重点项目及面上项目各1项,并于不久前代表中方参与由中国科学院和美国科学院共同主办的中美科学前沿(2009 Chinese- American Frontiers of Science)高级论坛并做表观遗传专题

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