神经干细胞过度生长与自闭症的关联

　　

生物通报道：有自闭症谱系障碍的人，出生后大脑通常会经历一段时期的加速发育。没有人知道这是为什么，或者这些变化是否与任何特定的行为变化有关联。

最近，由加州大学洛杉矶分校（UCLA）研究人员进行的一项新研究表明，在怀孕的小鼠中，炎症——免疫系统的第一道防线，可以触发神经干细胞的过度分裂，导致后代大脑的“过度生长”。相关研究结果发表在2014年10月9日的《Stem Cell Reports》杂志。

本文资深作者、UCLA 塞梅尔神经科学和人类行为研究所主任Harley Kornblum博士称：“我们表明，孕产妇炎症可能通过激活存在于所有发育中和成年哺乳动物大脑中的神经干细胞，导致更大的大脑，最终导致自闭症行为。”

在这项研究中，研究人员通过将很低剂量的脂多糖（lipopolysaccharide）——大肠杆菌中发现的一种细菌毒素，注入怀孕小鼠体内，模拟了可能激活免疫系统的环境因素——例如感染或自身免疫性疾病。研究人员发现，该毒素可引起神经干细胞的过量生产，并使后代的大脑增大。

神经干细胞成为脑细胞的主要类型，包括处理和传输信息的神经元，以及支持和保护它们的胶质细胞。

值得注意的是，研究人员发现，大脑增大的小鼠也表现出像人类自闭症一样的行为。例如，当幼崽与其母亲分开时，它们不大可能发声，对与其他小鼠的互动不太感兴趣，表现出更高水平的焦虑，并更有可能做出一些重复性的举动，如过度修饰。

Kornblum也是UCLA David Geffen医学院的一名神经病学、药理学和儿科学教授，他称，有很多环境因素能够激活一名孕妇的免疫系统。

他说：“虽然众所周知，孕产妇炎症是一些神经发育障碍（如孤独症）的一个危险因素，但是人们认为这并不会直接引发疾病。”他指出，自闭症显然是一种高度可遗传的疾病，但是其他的非遗传因素也起到了明显的作用。

研究人员还发现证据表明，在携带特殊遗传突变（缺乏一个肿瘤抑制基因磷酸酶和张力蛋白——PTEN的一个拷贝）的小鼠中，免疫反应所触发的大脑生长甚至更大。PTEN蛋白通常有助于防止细胞生长和分裂的太快。在人类当中，具有PTEN的异常版本会导致非常大的头围或巨头畸型——也与自闭症高风险相关的一种情况。

Kornblum说：“自闭症是一种复杂的疾病，有各种各样的原因。我们的研究指出了一种潜在的方式，孕产妇炎症可能是其中的一个因素，即使它不是唯一因素，但可通过与已知风险因素相互作用而起作用。”

此外，该研究团队发现，神经干细胞过度增殖与大脑过度生长，是由一种特定分子通路的活化而刺激的。这个通路涉及NADPH氧化酶，UCLA研究人员以前发现它与神经干细胞的生长相关。

本文第一作者、Kornblum实验室副研究员Janel Le Belle称：“这些机制的发现，为常见自闭症相关的风险因素，确定了新的治疗靶标。涉及这些过程的分子通路，可以被操纵，甚至可以通过药物得以逆转。”

她说：“与过去的临床研究结果相一致，这些数据添加了重要的证据表明，自闭症有关的大脑变化，开始于产前，到出生后继续演变。”

Kornblum补充说，神经干细胞过度增殖可导致自闭症相关特征的这一发现，可能是令人吃惊的。他说：“自闭症的神经病理学主要被认为是神经元连接的调节异常，但是其发生的分子和细胞手段还是未知的。因此，我们的假设——自闭症发展的一个潜在手段，是通过脑细胞生产过剩完成的，然后这引起连接性改变——是关于自闭症病因的一种新的思考方式。”

研究人员称，下一步是要确定他们所观察到的变化，是否和如何导致脑细胞之间连接性的变化，在它们发生后这些影响是否会被改变。

（生物通：王英）

延伸阅读：新生突变对自闭症也有显著影响

生物通推荐原文摘要：
Maternal Inflammation Contributes to Brain Overgrowth and Autism-Associated Behaviors through Altered Redox Signaling in Stem and Progenitor Cells
Summary: A period of mild brain overgrowth with an unknown etiology has been identified as one of the most common phenotypes in autism. Here, we test the hypothesis that maternal inflammation during critical periods of embryonic development can cause brain overgrowth and autism-associated behaviors as a result of altered neural stem cell function. Pregnant mice treated with low-dose lipopolysaccharide at embryonic day 9 had offspring with brain overgrowth, with a more pronounced effect in PTEN heterozygotes. Exposure to maternal inflammation also enhanced NADPH oxidase (NOX)-PI3K pathway signaling, stimulated the hyperproliferation of neural stem and progenitor cells, increased forebrain microglia, and produced abnormal autism-associated behaviors in affected pups. Our evidence supports the idea that a prenatal neuroinflammatory dysregulation in neural stem cell redox signaling can act in concert with underlying genetic susceptibilities to affect cellular responses to environmentally altered cellular levels of reactive oxygen species.