诺奖得主山中伸弥：解读细胞重编程的命运

　　

生物通报道：Nature Methods杂志在十周年之际推出了纪念特刊，点评了在过去十年中对生物学研究影响最深的十大技术，其中就包括细胞重编程。iPS技术鼻祖山中伸弥教授，在这个特刊中发表文章解读了细胞重编程的命运。山中伸弥教授因这一技术获得了2012年的诺贝尔生理/医学奖。

iPS技术能将体细胞转变为诱导多能干细胞，有着很大的应用潜力，不仅能加深人们对发育和疾病机制的理解，还可以在此基础上进行细胞治疗。不过在这些美好的愿望实现之前，研究者们需要将动物模型整合到现有方案中，并且定量描述驱动重编程的基本过程。

自iPS技术诞生以来，细胞重编程研究如雨后春笋一般涌现出来。不论是基础研究领域（解析单细胞如何发展成为完全功能的生物体），还是医学研究领域（理解疾病机制并进行治疗），都对理解和控制iPS过程寄予厚望。

我们可以这样描述一个细胞的命运：多能状态的细胞位于山顶，细胞中的基础信号网络就像重力一样想把细胞拉下山，达到已分化状态。因此细胞重编程中的挑战是双重的：不仅要把已分化的细胞抬上山顶，还要沉默那些吸引细胞分化的因子。

细胞重编程最初是通过逆转录病毒将OSKM引入细胞，不过后来其他组合的转录因子也获得了成功，这说明细胞重编程涉及了复杂的动态过程和状态转变。这种方法生成的iPSC存在较高的异质性，会引发细胞突变，重编程效率也比较低。要将iPSC用于临床，需要考虑避开逆转录病毒的其他方法。 （延伸阅读：Nature发表山中伸弥新成果，iPS校正环状染色体）

正因如此，人们开发了多种第二代iPS方法，其中已经有一些表现出了更好的安全性。逆转录病毒的可重复性和简便性，使其依然活跃在体外研究中。然而在再生医学领域，附加体型载体（episomal plasmid）更受青睐。其他方法还包括腺病毒、仙台病毒、合成蛋白和RNA。不过，这些方法尽管更为安全，但技术要求比较高，对重编程效率也并无改善。最近有研究显示，仅通过小分子就可完成细胞重编程。这意味着，间接靶标与多能性有关的分子通路，就足以重新决定细胞的命运。

理解上述分子通路，可以帮助人们防止已进入多能状态的细胞回到已分化状态。多能细胞和已分化细胞之间，存在DNA甲基化和组蛋白乙酰化的差异。另外，靶标表观遗传学机制的小分子，能够提升重编程效率。总的来说，在提升重编程效率的工作中需要特别注意表观遗传学因子的改变。

（下接：Nature Methods十大技术：细胞重编程路在何方）

 

生物通编辑：叶予

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