Nature揭示胆固醇生成新细节

尽管具有危险的名声，胆固醇实际上是人类细胞不可缺少一个重要成分。由细胞自身生成的胆固醇可使得细胞膜变硬，帮助塑造并保护了细胞。通过绘制与胆固醇生成相关的一个关键酶的结构图，洛克菲勒大学的研究人员及意大利的同事们获得了有关这一复杂分子过程的一些新认识。研究结果发表在10月12日的《自然》（Nature）杂志上。

　　

生物通报道  尽管具有危险的名声，胆固醇实际上是人类细胞不可缺少一个重要成分（延伸阅读：Nature子刊：胆固醇能激活癌症通路 ）。由细胞自身生成的胆固醇可使得细胞膜变硬，帮助塑造并保护了细胞。通过绘制与胆固醇生成相关的一个关键酶的结构图，洛克菲勒大学的研究人员及意大利的同事们获得了有关这一复杂分子过程的一些新认识。研究结果发表在10月12日的《自然》（Nature）杂志上。

细胞生物学实验室负责人Günter Blobel 教授说：“这是第一份研究报告，精确地描绘了细胞用来生成胆固醇的、一个嵌入在细胞膜中的酶，其近3000个原子每一个的位置。获得了该酶的结构，我们可以更好地了解机体是如何合成它的。这一成果为我们提供了有关遗传性疾病的一些新见解，以及当血液胆固醇上升到危险高度时采用一些新方法来降低它的可能性。”

细胞并非胆固醇唯一的来源；干酪汉堡包、龙虾、鲜奶油以及其他脂肪含量高的食物都可以提高胆固醇的水平。吃下大量的胆固醇，机体会补偿性地减少生成自身胆固醇，对于血液中的胆固醇变得不太敏感。（当进入到血液中时胆固醇会变成一种危害物，导致潜在阻塞血管的斑块形成。）

健康的胆固醇要求维持平衡：太多会引起一些问题，但一定量的胆固醇又是必要的。胆固醇分子不仅使得细胞膜更加耐磨损，总体上来说人体的健康也依赖于它。这一蜡状物质充当了某些激素如睾酮、维生素D及胆汁的前体。

胆固醇的生成过程涉及到大约30个化学反应及20种酶，其中的7种酶嵌入在细胞膜中。这项研究将焦点放在了甾醇还原酶（sterol reductase）上，其帮助了两个电子从NADPH分子移到另一个分子处，后者最终变成了胆固醇。这种类型的反应就称作为还原（reduction）反应。

论文的第一作者、博士后李晓春（Xiaochun Li，音译）说“我们的图像揭示出这一酶结构中有两个口袋。一个包含NADPH，另一个口袋则为胆固醇前体提供了入口。当处于适当的位置时，这些分子足够靠近，以至于引发了胆固醇合成中的这一重要的步骤。”

李晓春的兴趣始于一种称作为核纤层蛋白B受体(LBR)的分子，LBR是人类细胞中的一种甾醇还原酶。“尽管在26年前就发现了LBR，并且我们知道它促成了胆固醇合成，但却没有人知道它的样子，或是它的运作机制，”李晓春说。

对分子结构感兴趣的生物学家们会首先使这些分子结晶，然后利用晶体形成的X射线衍射,对物质进行内部原子在空间分布状况的结构分析，由此推断出分子的结构。但是LBR无法很好地结晶，因此李晓春不得不寻找一种更好处理的分子。他在以甲烷为生的细菌中找到了一个好的候选物——maSR1蛋白，随后在意大利佩鲁贾大学的一些测试结果揭示，maSR1可以完成与人类LBR蛋白一样的还原工作。

maSR1晶体X-射线衍射显示出蛋白有10个区段跨越细胞膜。分子的一半具有两个口袋，将反应物会聚在一起。研究人员认为另一半则与参与胆固醇合成的其他酶发生了互作。

包括LBR在内的一些甾醇还原酶基因突变与几种疾病相关，如引起某些白细胞缺陷的佩耳格尔-许特异常(Pelger-Huet anomaly)，与行为、生理和心理障碍相关的Smith-Lemli-Opitz综合征。为了更好地了解突变改变这些酶的机制，李晓春和同事们在这一分子模型中精确地描绘出了它们所引起的缺陷的位置。

Blobel说，这项研究对于高胆固醇的治疗也具有重要意义。“目前有许多的药物可用于干扰生成胆固醇的一系列复杂反应的早期步骤。我们的反应发生于晚些时候，有可能提供了一个值得探究的新靶点。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Structure of an integral membrane sterol reductase from Methylomicrobium alcaliphilum

Sterols are essential biological molecules in the majority of life forms. Sterol reductases1 including Δ14-sterol reductase (C14SR, also known as TM7SF2), 7-dehydrocholesterol reductase (DHCR7) and 24-dehydrocholesterol reductase (DHCR24) reduce specific carbon–carbon double bonds of the sterol moiety using a reducing cofactor during sterol biosynthesis. Lamin B receptor2 (LBR), an integral inner nuclear membrane protein, also contains a functional C14SR domain. Here we report the crystal structure of a Δ14-sterol reductase (MaSR1) from the methanotrophic bacterium Methylomicrobium alcaliphilum 20Z (a homologue of human C14SR, LBR and DHCR7) with the cofactor NADPH.