Cell综述:主控剪接因子

【字体: 时间:2014年10月31日 来源:生物通

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  剪接调控网络是根据许多同步调控剪接方式构建而来。近期Cell杂志发表了题为“Building Robust Transcriptomes with Master Splicing Factors”的文章,分析了重要的特殊剪接网络,如何利用一些关键的剪接因子, 也就是主控剪接因子(master splicing factors,生物通译)对环境线索的应答,来建立和维持发育过程中组织转录过程。

  

生物通报道:剪接调控网络是根据许多同步调控剪接方式构建而来。近期Cell杂志发表了题为“Building Robust Transcriptomes with Master Splicing Factors”的文章,分析了重要的特殊剪接网络,如何利用一些关键的剪接因子, 也就是主控剪接因子(master splicing factors,生物通译)对环境线索的应答,来建立和维持发育过程中组织转录过程。

mRNA是DNA编码遗传信息转换为蛋白质所必需的一种分子。RNA剪接(RNA splicing)是一个“剪切和粘贴”的过程,在此过程中,不需要的序列(称为内含子introns)从mRNA上剪切掉,剩余的片段(外显子)又被连接在一起,形成一个连续的RNA分子。这也就是为什么人类基因组测序完成后,科学家们发现人基因组所包含的基因数目远少于以前的估计,大大低于细胞中蛋白质的数目的原因。

这种作用机制的不同变化肯定就与细胞生理、发育调控以及疾病有关,如果人体中选择性剪接出现异常,就会导致疾病的发生。比如几年前来自多伦多大学生物医药工程等处的研究人员就利用计算机辅助生物分析方法,解密了基因组中密码,这种密码包含了各种生物学法则,能对一些重要过程进行支配管理,比如复制于单个基因的一个遗传信息的各个分离部分,可以不同方式剪接在一起,产生出不同的遗传信息。科学家举例说,3个神经黏结分子基因能够产生3000个帮助控制大脑网络的遗传信息。

这种剪接密码能准确预测数百个RNA特征是怎样协同工作来调控数千个外显子依赖于组织的交替剪接的。这个代码已被用来预测交替剪接在发育和神经过程中会怎样发挥重要作用,并且为了解剪接调控的机制提供了线索。该代码还被集成到了一个网络工具中,它使研究人员能够扫描未定性的外显子和内显子序列,预测依赖于组织的剪接模式。

这能解释了“如果我们与小鼠、鸡或青蛙具有非常相似的一组基因,那么身体和行为的差异是如何产生的”这一问题,但是还有另外一个问题“基因表达在物种间为何相对保守”。

由此另外一组研究人员对mRNA进行了高通量测序。他们抽提了来自不同脊椎动物物种大量器官的RNA,包括青蛙、鸡、灵长类和人类。

结果发现物种特异性选择性剪接改变往往是由转录物自身差异所驱动,而非剪接机器的差异,转录物携带着指导剪接机器的剪接密码。例如,人类转录物在小鼠细胞中表达,显示的是人类而非小鼠的剪接模式,尽管它们是被小鼠机器进行剪接。

选择性剪接这种惊人的能力可使细胞尝试蛋白质新版本,且不会有完全丧失原始版本的风险。当然,如果随后新版本提供了某种优势,剪接密码相关序列的改变将会被选中。

那么在这种选择性中,是否存在一些主控因子呢。来自多伦多大学的研究人员曾发现了一个可调控干细胞多能性的开关:FOXP1,这一开关的选择性剪接在干细胞多能性及重编程上扮演了重要的角色。

研究人员发现了进化上保守的胚胎干细胞特异的选择性剪接事件。这一事件改变了FOXP1基因的DNA结合性质。FOXP1的ESC特异异构体刺激了多能性所需转录因子基因的表达,包括OCT4、NANOG、NR5A2和GDF3,同时伴随着ESC分化所需基因的抑制。

此外还有一组研究人员也证明了干细胞分化不仅受到基因表达和转录的调控,还受到RNA选择性剪接的控制。他们分析了来自人类和小鼠ES细胞、诱导多能干(iPS)细胞等多能干细胞,以及各种分化细胞的RNA数据。

结果发现多能干细胞与分化细胞之间,数十个选择性剪接事件存在差异,包括从前已知的多能因子FOXP1 ES细胞特异性mRNA事件。当他们测量许多已知剪接调控子的表达水平时,作者们发现其中一些在多能细胞和分化细胞之间存在显著的差异。尤其是两个调控子MBNL1和MBNL2在ES细胞中以非常低的水平表达,而在分化细胞中表达水平则高得多。

之后超级增强子的发现也促进了这一领域的发展:Richard Young发现了一组强大的调控因子控制了小鼠和人类细胞状态和特性,并将它们命名为“超级增强子”(super-enhancers)。

这些发现都有助于我们深入探讨选择性剪接调控的来龙去脉,也将能在未来的疾病治疗中发挥更多更重要的作用。

(生物通:万纹)

原文摘要:

Building Robust Transcriptomes with Master Splicing Factors
Coherent splicing networks arise from many discrete splicing decisions regulated in unison. Here, we examine the properties of robust, context-specific splicing networks. We propose that a subset of key splicing regulators, or “master splicing factors,” respond to environmental cues to establish and maintain tissue transcriptomes during development.

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