Science:捕获行动中的“miRNA”

【字体: 时间:2014年10月31日 来源:生物通

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  “microRNA”(miRNA)分子在所有的动物和植物中控制了基因表达。现在,来自斯克里普斯研究所(TSRI)的生物学家们描绘出了这种小分子在原子水平的运作,研究结果将大大增进我们对生物学中基本调控系统的认识,并加速开发出一些利用其能力的新疗法。这项重要的研究工作发表在10月31日的《科学》(Science)杂志上。

  

生物通报道  “microRNA”(miRNA)分子在所有的动物和植物中控制了基因表达。现在,来自斯克里普斯研究所(TSRI)的生物学家们描绘出了这种小分子在原子水平的运作,研究结果将大大增进我们对生物学中基本调控系统的认识,并加速开发出一些利用其能力的新疗法。这项重要的研究工作发表在10月31日的《科学》(Science)杂志上。

基因沉默子

miRNAs,顾名思义,是一类仅有大约22个核苷酸长的核糖核酸片段。由基因编码生成的miRNAs只行使RNA分子职责,而永远不会被翻译为蛋白质。在人体中有大约2000种不同的miRNAs,它们共同调控了30-80%的人类基因。

miRNAs是通过阻断及有效地“沉默”基因的RNA转录物来完成工作。这些微小的基因调控因子在所有多细胞生物体,包括所有的植物和动物中起作用;甚至一些病毒也有miRNAs。并且,在许多的人类疾病中它们的正常运作似乎遭到了破坏。然而到近十年它们在生物学中的重要性才显露出来,在过去的数年里它们沉默靶标的细节才开始成为关注的焦点。

miRNAs并非靠自身起作用,而是在称作为Argonautes的大蛋白团队中,有效地将Argonaute导向了它们的靶RNA。在发表于2012年Science杂志上的一项研究中,Ian MacRae和他的研究所Nicole T. Schirle利用X射线晶体学技术,第一次确定了人类Argonaute与一个miRNA及其靶RNA结合的原子结构(延伸阅读:Science:解析关键性“基因沉默”蛋白)。

观察这一过程的运作

在这项新研究中,研究人员确定了人类Argonaute加上miRNA正在结合到一个靶RNA上时的结构。“从这些结构数据中我们可以看到这一过程运作的一些细节,”MacRae说。

数据显示,Argonaute抓住了最初只暴露出几个核苷酸的miRNA分子——这大概是为了减少与并非是其目标的RNA相互作用。miRNA暴露出的这几个核苷酸将会附着于靶RNAs上的互补核苷酸序列。当取得这样的接触时,Argonaute会重排它的结构,促成更紧密地环抱更接近匹配的目标。


Schirle 说:“Argonaute上一个关键的螺旋结构让道,使得miRNA向导与它的靶标之间能够更进一步进行碱基配对。大体上,Argonaute改变了它的构象以扩大结合并稳定与正确靶RNA之间的互作。”

miRNAs会与很小部分和它的序列匹配的靶RNA结合,这就是为什么一个miRNA能够阻断成百上千不同基因转录物的原因。当它与那样的转录物结合时,miRNA- Argonaute团队会招募其他的分子,有效地阻止转录物参与进一步的有意义的活动。相比之下,称作为短干扰RNA(Short interfering RNAs,siRNAs)的相关调控分子更完全匹配它们的靶RNA,诱导Argonaute更为直接地沉默这些靶标,其借助于一种嵌入酶将它们切为两半。

这项研究揭示了Argonaute是如何切换至这种更为直接的沉默模式的。Schirle 说:“切割需要一种催化剂镁离子,其必须发生在靶标的精确位点上。现在我们看到当miRNA与靶标结合时这种镁离子定位在了Argonaute结构错误的地方,因此靶标不会被切割。我们认为,siRNAs所做的即是较广泛地与靶RNA配对,然后将镁离子悬挂到正确的位置才能进行切割。”

未开发的医用潜能

这些关于miRNA- Argonaute功能的丰富的新结构细节将吸引广泛的科学兴趣,也应该会对医药产生很大的影响。利用一些药物来模拟或是抑制miRNAs控制细胞中一些关键过程,目前这一巨大的治疗潜能还未得到完全开发。

MacRae说:“这是人们提出并已开始开发的一类全新的miRNA靶向性药物。在这里我们提供的一些信息对于设计出这样的药物将极有帮助。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文索引:

The paper, "Structural basis for microRNA targeting,". Science

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