Cell重要发现：揭示基因表达调控新层面

　　

生物通报道  在几乎每个人类细胞的内部都有着一个直径为6微米（大约是人类头发宽度的1/300）的细胞核，细胞核中填满了大约3米长的DNA。DNA被紧密压缩装在细胞核内，其必须要接近细胞的转录机器才能充当指令引导所有的细胞过程。长期以来科学家们都认为DNA的包装方式影响了基因表达。现在，Whitehead研究所的研究人员提供了首个证据，证实DNA支架（scaffolding）可导致基因表达增强和抑制。

Whitehead研究所成员、麻省理工学院生物学教授Richard Young说：“第一次，我们看到了染色体结构促成了基因控制。在过去，人们对于染色体结构有可能影响基因控制的机制提出了各种观点，现在其中一个通过了试验检测，被证实是正确的。”

DNA支架分为几个结构层次，从DNA缠绕组蛋白形成核小体的线珠结构，包含与各种调控元件相互作用的多个DNA环的拓扑相关结构域（topologically associated domain），到高度浓缩的染色体。

利用小鼠胚胎干细胞(ESCs)展开研究，Young实验室检测了拓扑相关结构域内的支架景观。研究人员过去知道Cohesin和CTCF蛋白可结合到一些ESC重要基因周围的DNA上，但他们并不清楚这些蛋白对于DNA三维组织的影响（延伸阅读：Nature新文章：染色体的骨架 ）。利用一种称作为ChIA-PET的技术，研究人员将焦点放在了这些蛋白质的相互作用上。

Young实验室的博士后研究员Jill Dowen说：“通过了解哪些Cohesin/CTCF位点聚合到一起、在物理位置上接近，我们开始从基因组线性角度转向数组环相互作用，其将我们引导至这些结构域，这些超级增强子结构域，在那里环内的基因表达增强。”

Dowen和合作者Zi Peng Fan、Denes Hnisz及Gang Ren，在最新一期的《细胞》（Cell）杂志上描述了这些环的结构。

Hnisz将这些环比作为“礼品袋”， Cohesin和CTCF像袋口上的绳子构建出了DNA环，这些DNA环充当了增强或抑制基因表达的蛋白质的支架。增强或抑制效应只限于礼品袋内的基因。在他们研究的ESCs中，科学家们鉴别出了包含活化基因和增强子的197个两侧为Cohesin/CTCF的DNA环，以及349个包含抑制基因的DNA环。

有趣的是，当他们在小鼠神经前体细胞(Neural precursor cell)中检测寻找相似的Cohesin/CTCF结合环时，发现不仅这些细胞具有这样的DNA环，它们的位置也与ESC基因组中相似。当然，ESCs和更为分化的细胞之间一些环的抑制或增强作用存在差异。这表明，在细胞分化过程中一些环仍然保持不变，但它们可能转变了内含物，由此改变了对基因表达的影响。

研究人员打算在其他类型的分化细胞中研究环的结构和位置，而现在他们对于自己对DNA结构及其影响的新认知感到非常兴奋。

Hnisz说：“我认为在对于基因表达与与染色体局部组织的相关性的理解上，我们填补了一个极大的空白。探索这些机制缺陷是否可能促成了人类疾病极其令人感到兴奋。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

"Control of cell identity genes occurs in insulated neighborhoods in mammalian chromosomes" Cell, October 9, 2014

Jill M. Dowen (1*), Zi Peng Fan (1,2*), Denes Hnisz (1*), Gang Ren (3,4*), Brian J. Abraham (1), Lyndon N. Zhang (1,5), Abraham S. Weintraub (1,5), Jurian Schuijers (1), Tong Ihn Lee (1), Keji Zhao (3), Richard A. Young (1,5).