Cell：寻找癌症的幕后推手

哥伦比亚大学医学院（CUMC）的研究团队，开发了分析基因调控和信号网络的新工具。他们通过这一工具发现，KLHL9基因缺陷是胶质母细胞瘤（一种最常见的脑癌）背后的重要推手。这一成果发表在十月九日的Cell杂志上，领导这项研究的是CUMC 的Andrea Califano教授。

　　

生物通报道：哥伦比亚大学医学院（CUMC）的研究团队，开发了分析基因调控和信号网络的新工具。他们通过这一工具发现，KLHL9基因缺陷是胶质母细胞瘤（一种最常见的脑癌）背后的重要推手。CUMC团队在小鼠模型中重新引入KLHL9蛋白，结果成功抑制小鼠体内的肿瘤，为这种致命疾病提供了潜在的新治疗策略。这一成果发表在十月九日的Cell杂志上，领导这项研究的是CUMC 的Andrea Califano教授。

该研究团队还用同样的方法，鉴定了与乳腺癌和阿尔茨海默症有关的可遗传变异。研究表明，研究人员开发的新算法与细胞调控模型相结合，能够帮助人们快速鉴定多种疾病的遗传病因。

在之前的研究中，Dr. Califano及其同事曾通过计算机模型发现，特定类型的癌症具有高度保守的“主调控子”，即疾病发展所必需的基因。不过，这些模型并不能体现引起主调控子异常活性的关键突变。

在这项新研究中，研究团队开发了被称为DIGGIT（Driver-Gene Inference by Genetical-Genomic Information Theory）的新算法，并将其与之前的计算工具结合起来。DIGGIT能够从主调节子追溯推动癌症发展的遗传学事件。DIGGIT的开发者是文章的第一作者James C. Chen博士。

研究人员在间充质型的胶质母细胞瘤中测试了上述工具，这是侵袭性最高的一种胶质母细胞瘤。他们分析了癌症基因组图谱计划（Cancer Genome Atlas）中二百五十多名患者的基因表达和突变谱数据，并由此找到了两个激活主调控子的基因C/EBPδ和KLHL9。其中，KLHL9之前从未与任何癌症关联起来。

随后，研究人员将胶质母细胞瘤的缺陷型KLHL9基因重新激活，结果使这些细胞丧失了间充质表型。此外，给胶质母细胞瘤小鼠模型引入KLHL9蛋白，也能抑制它们体内的肿瘤。这进一步证明，KLHL9突变是间充质型胶质母细胞瘤的直接动力。（延伸阅读：三篇Nature Methods：定位基因组的调控序列）

DIGGIT也可以用于分析其它的复杂疾病。Califano团队利用这种算法，找到了35个对乳腺癌起驱动作用的基因。在之前文献报道过的25个基因中，DIGGIT鉴定了19个（75%），说明DIGGIT可以用来捕捉不同癌症背后的驱动性突变。研究人员还用DIGGIT鉴定了推动阿尔茨海默症发展的14个突变，包括著名的APOE基因座和已经得到验证的TYROBP。此外，DIGGIT也识别到了新的突变，包括整合素通路中的四个基因。现在研究人员正在对这些基因进行深入研究。

DIGGIT通过细胞调控网络追述异常活性，进而鉴定致病基因。这种技术能为人们提供致病性分子互作的直接信息，也就是所谓的“机制”。在传统研究中，这样的工作需要几年甚至几十年才能完成。

 

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Identification of causal genetic drivers of human disease through systems-level analysis of regulatory networks