NEJM:单基因错误可预防心脏病

【字体: 时间:2014年11月14日 来源:生物通

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  根据华盛顿大学医学院、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的一项最新研究表明,可关闭一个单基因的罕见突变,与胆固醇水平降低、心脏病风险的降低50%有关。这项研究发表在2014年11月12日的《新英格兰医学杂志》(The New Englnd Journal of Medicine)。

  

生物通报道:根据华盛顿大学医学院、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的一项最新研究表明,可关闭一个单基因的罕见突变,与胆固醇水平降低、心脏病风险降低50%有关。

这个基因称为NPC1L1,研究人员之所以对它感兴趣,是因为它是药物依泽替米贝(ezetimibe,通常被用来降低胆固醇)的靶点。这项研究发表在2014年11月12日的《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)。

每个人都从父母双方那里遗传了大多数基因的两个副本。在这项研究中,研究人员发现,具有一个NPC1L1失活副本的人,似乎能够预防高水平的LDL胆固醇(低密度脂蛋白胆固醇)——所谓的“坏“胆固醇,和冠心病——心脏动脉血管缩小,可导致心脏病发作。

本文第一作者、华盛顿大学医学院心脏病专家Nathan O. Stitziel博士说:“这一分析表明,人类遗传学可以引导我们从‘靶定合适的基因用于临床治疗’这个角度考虑。当人们有该基因的一个副本不起作用时,有点像终生服用一种药物来抑制这个基因。”

研究人员从大型临床试验中挖掘遗传数据,以发现携带NPC1L1自发突变(可完全关闭该基因)的个体。他们分析了多项现有的研究,来自约113,000人的共享数据。他们发现,在这些试验的参与者当中,只有82%的人具有一个突变可关闭NPC1L1基因的一个副本。没有人具有NPC1L1的两个失活副本。根据分析中的一个数据子集,研究人员估计,大约有1/650的人携带该基因的一个失活版本。

研究人员发现,只有该基因一个工作副本的人,与具有该基因两个工作副本的人相比,其LDL胆固醇水平要低平均12毫克/分升。LDL胆固醇水平的这种大约10%的减少,可与服用依泽替米贝的患者中所观察到的结果相比。但是,除了简单地降低胆固醇之外,82个具有该基因失活副本的人,冠心病风险比具有该基因两个功能副本的人小一半。

具有罕见基因突变的人,似乎与其他较大群体没有表现出任何方面的差异,包括血压测量、体重指数和糖尿病发病率。

本文资深作者、麻省综合医院预防心脏病学主任、布罗德研究所的Sekar Kathiresan博士称:“保护性突变,就像我们刚刚在心脏病中证实的这个突变,是了解人类生物学的宝库。它们可以让我们了解疾病的根本原因和指出重要的药物靶点。”

在降低胆固醇的药物中,依泽替米贝不是广泛的处方类药物(称为他汀类药物,阻止人体制造自己的胆固醇)。相反,依泽替米贝通过抑制NPC1L1蛋白,阻断肠道中的膳食胆固醇吸收,可能接近于只具有一个NPC1L1基因工作副本所产生的影响。

众所周知,依泽替米贝的作用是降低胆固醇,但是,关于它能否也降低心脏病风险也存在争议。

Stitziel说:“从这项研究直接得出关于依泽替米贝的结论,是不可能的。但是我们可以说,这种遗传学分析让我们确信,靶定这个基因可以减少患心脏病的风险。依泽替米贝究竟是不是靶定NPC1L1的最好方法,仍然是一个悬而未决的问题。”

Stitziel及其同事们指出,这个问题将在本月晚些时候解决,届时他们将报道一项大型临床试验——IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)的结果。

本试验旨在比较服用他汀类药物联合依泽替米贝的患者vs服用他汀类药物联合安慰剂的患者的预后结果——例如心血管相关的死亡和心脏病发作。总之,与单独服用他汀类药物相比,依泽替米贝联合他汀类药物已被证明更能够降低LDL胆固醇。IMPROVE-IT预计能够确定是否联合治疗也可以降低冠心病风险,超出单独服用他汀类药物所提供的益处。

(生物通:王英)

延伸阅读:外显子组测序发现心脏病保护因子

生物通推荐原文摘要:
Inactivating Mutations in NPC1L1 and Protection from Coronary Heart Disease
Abstract
Background
Ezetimibe lowers plasma levels of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol by inhibiting the activity of the Niemann–Pick C1-like 1 (NPC1L1) protein. However, whether such inhibition reduces the risk of coronary heart disease is not known. Human mutations that inactivate a gene encoding a drug target can mimic the action of an inhibitory drug and thus can be used to infer potential effects of that drug.

Methods
We sequenced the exons of NPC1L1 in 7364 patients with coronary heart disease and in 14,728 controls without such disease who were of European, African, or South Asian ancestry. We identified carriers of inactivating mutations (nonsense, splice-site, or frameshift mutations). In addition, we genotyped a specific inactivating mutation (p.Arg406X) in 22,590 patients with coronary heart disease and in 68,412 controls. We tested the association between the presence of an inactivating mutation and both plasma lipid levels and the risk of coronary heart disease.

Results
With sequencing, we identified 15 distinct NPC1L1 inactivating mutations; approximately 1 in every 650 persons was a heterozygous carrier for 1 of these mutations. Heterozygous carriers of NPC1L1 inactivating mutations had a mean LDL cholesterol level that was 12 mg per deciliter (0.31 mmol per liter) lower than that in noncarriers (P=0.04). Carrier status was associated with a relative reduction of 53% in the risk of coronary heart disease (odds ratio for carriers, 0.47; 95% confidence interval, 0.25 to 0.87; P=0.008). In total, only 11 of 29,954 patients with coronary heart disease had an inactivating mutation (carrier frequency, 0.04%) in contrast to 71 of 83,140 controls (carrier frequency, 0.09%).

Conclusions
Naturally occurring mutations that disrupt NPC1L1 function were found to be associated with reduced plasma LDL cholesterol levels and a reduced risk of coronary heart disease.

 

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