上海同济大学Cell子刊揭示细胞信号切换开关

　　

生物通报道  来自上海同济大学医学院、美国Mayo临床中心的研究人员在新研究中证实，SIRT1-TopBP1信号轴发挥转换开关作用，调控了代谢检查点反应和DNA损伤检查点反应。这一研究发现在线发表在《分子细胞》（Molecular cell）杂志上。

上海同济大学医学院的袁健（Jian Yuan）教授以及美国Mayo临床中心的楼振昆(Zhenkun Lou)教授是这篇论文的共同通讯作者。袁健教授一直致力于DNA损伤与肿瘤发生相关性研究。工作重点集中在DNA损伤诱导肿瘤相关重要因子去泛素化及去乙酰化修饰与肿瘤发生信号调控网络相关性研究。

健康细胞并不只是碰巧存在的事物。随着它们的生长和分裂，它们需要制约和平衡，确保它们在适应周围环境改变的同时能正常发挥功能。而只有当具有充足的代谢资源以及DNA完好无损时，细胞才会执行DNA复制。营养限制和DNA损伤可分别引发代谢检查点反应和DNA损伤检查点反应。

代谢检查点反应是确保细胞的代谢状态能够精确转化为适当的细胞反应的一种细胞机制，其由代谢信号、感受器、传感器和效应器构成。生物有机体基因组DNA经常会受到内源或外源因素的影响而导致结构发生变化,产生损伤;在长期进化过程中,有机体也相应形成了一系列应对与修复损伤DNA,并维持染色体基因组正常结构功能的机制。其中DNA损伤检验点就是在感应DNA损伤的基础上,对损伤感应信号进行转导,或引起细胞周期的暂停,从而使细胞有足够的时间对损伤DNA进行修复,或最终导致细胞发生凋亡。

去乙酰化酶1（SIRT1）是一种依赖于NAD+的组蛋白去乙酰化酶，在正常细胞的DNA损伤修复、细胞周期调控、抑制细胞凋亡、抵抗氧化逆境和延长细胞寿命方面起着重要作用（延伸阅读：上海交大Cell子刊发表胚胎干细胞研究新成果 ）。通过对组蛋白和非组蛋白进行修饰发挥去乙酰化作用,SIRT1参与了神经保护,卡路里摄入适应,器官代谢,染色质沉默,长寿和维持基因组稳定等许多重要生理功能的调节。尽管有研究证实，SIRT1的活性受到了代谢应激和DNA损伤的调控，对于它在这些应激引导的检查点反应中所起的作用仍不清楚。

在这篇文章中研究人员报告称，发现SIRT1-TopBP1信号轴充当了两个检查点的转换开关。在葡萄糖剥夺的情况下，SIRT1会被激活，导致TopBP1脱乙酰化，使得TopBP1与Treslin分离，DNA复制受到抑制，激活代谢检查点反应。与之相反，在基因毒应激状态下SIRT1活性受到抑制，会促进TopBP1乙酰化，后者是TopBP1与Rad9相互作用以及ATR-Chk1信号通路激活的重要条件。进一步的机制研究证实，乙酰化可改变TopBP1的构象，由此促进了在DNA复制和检查点活化中它与不同伴侣互作。

综上所述，新研究确定了SIRT1-TopBP1信号轴是代谢检查点反应和DNA损伤检查点反应调控中一个关键的信号模体。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Divergent Role of the SIRT1-TopBP1 Axis in Regulating Metabolic Checkpoint and DNA Damage Checkpoint

DNA replication is executed only when cells have sufficient metabolic resources and undamaged DNA. Nutrient limitation and DNA damage cause a metabolic checkpoint and DNA damage checkpoint, respectively. Although SIRT1 activity is regulated by metabolic stress and DNA damage, its function in these stress-mediated checkpoints remains elusive. Here we report that the SIRT1-TopBP1 axis functions as a switch for both checkpoints. With glucose deprivation, SIRT1 is activated and deacetylates TopBP1, resulting in TopBP1-Treslin disassociation and DNA replication inhibition……

作者简介：

袁健

研究方向
致力于DNA损伤与肿瘤发生相关性研究。工作重点集中在DNA损伤诱导肿瘤相关重要因子去泛素化及去乙酰化修饰与肿瘤发生信号调控网络相关性研究

主要任职
美国癌症协会（AACR）会员 ；Mayo Clinic Research Fellow’s Association（梅奥医院研究学者联合会会员）；International Journal of Biological Sciences杂志审稿人 ；Nucleic Acids Research 杂志审稿人 。

科研工作
袁健教授一直致力于DNA损伤与肿瘤发生相关性研究。工作重点集中在DNA损伤诱导肿瘤相关重要因子去泛素化及去乙酰化修饰与肿瘤发生信号调控网络相关性研究，已取得的研究成果处于世界先进水平。

近年来，共发表SCI论文18篇，通讯作者及第一作者8篇，主要论著在《Cell》、《Nature Cell Biology》、《Genes&development》、《Journal of Cell Biology》、《EMBO J》、《Cell Cycle》及《J Biol Chem》等国际顶尖杂志上发表。研究成果在国际上引起剧烈反响，受到国际同行专家的好评，国际著名SCI期刊《Cell》，《Science》子刊《Science signaling》及《Journal of Cell Biology》等对这些研究成果进行了重点评述。 《Cell》对其研究成果评述道：“这项研究围绕人类重要抑癌基因p53展开，为历经30年的p53研究提供了新的方向，为进一步以p53为靶点的基因治疗提供新的理论依据。”

2011年初回国后，现主持国家自然科学基金青年项目一项，参与上海市科委中医药现代化专项一项，并获得2011年教育部“新世纪优秀人才支持计划”资助。