预防白血病的关键机制和潜在靶标

【字体: 时间:2014年11月17日 来源:生物通

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  最近,研究人员发现了两个蛋白质,似乎对于急性髓性白血病的发展和患者复发至关重要。他们还证明,可以通过靶定这些蛋白质来阻断白血病的发展。相关研究结果发表在2014年11月13日的《Cell Reports》杂志。

  

生物通报道:最近,研究人员发现了两个蛋白质,似乎对于急性髓性白血病的发展和患者复发至关重要。他们还证明,可以通过靶定这些蛋白质来阻断白血病的发展。

印第安那大学医学院儿科教授Reuben Kapur博士说,在动物模型中开展的这项研究,可能会为产生化疗耐药性的白血病,带来新的、有效的治疗方法。相关研究结果发表在2014年11月13日的《Cell Reports》杂志。

Kapur博士说:“在很长一段时间内,该领域的一个问题是,尽管利用化疗和其他现有可用的药物,除去成熟胚细胞是很容易的,但是许多患者的病情会复发。”

他指出:“问题在于,大多数患者会复发,因为他们在骨髓中有残留的白血病干细胞,对目前可用的治疗方法(包括化疗)产生耐药性。”

两个称为受体的细胞结构中的突变,先前已被确定为致癌突变。具有这些突变的患者,通常预后较差,但是科学家们一直不确定是什么机制导致没有这些突变的干细胞发展为白血病。

在这项研究中,Kapur博士、第一作者Anindya Chatterjee博士及其同事,描述了一种机制,可导致急性髓性白血病的发展,并将这两个蛋白(称为FAK和PAK1)确定为这一过程的关键。

在小鼠进行的实验中,研究人员发现,消除或“敲除”产生FAK和PAK1蛋白的基因,可阻止小鼠白血病的发展,即使它们的骨髓干细胞含有致癌受体突变。消除FAK和PAK1蛋白,并没有阻止小鼠产生并维持一种正常的血液系统。

在小鼠和人体细胞组织样本开展的另外一项实验中,研究人员确定了几种药物化合物,可靶定FAK和PAK1,这几种化合物现在可供实验使用,但是还未批准用于人类。这几种药物可有效地阻止白血病的发展,效果如同敲除FAK和PAK1基因。

Kapur博士说,下一步是继续检测和提炼这些实验性药物化合物,以在人体试验中验证它们的有效性。

(生物通:王英)

延伸阅读:Blood发表白血病研究新进展

生物通推荐原文摘要:
Regulation of Stat5 by FAK and PAK1 in Oncogenic FLT3- and KIT-Driven Leukemogenesis
Summary:Oncogenic mutations of FLT3 and KIT receptors are associated with poor survival in patients with acute myeloid leukemia (AML) and myeloproliferative neoplasms (MPNs), and currently available drugs are largely ineffective. Although Stat5 has been implicated in regulating several myeloid and lymphoid malignancies, how precisely Stat5 regulates leukemogenesis, including its nuclear translocation to induce gene transcription, is poorly understood. In leukemic cells, we show constitutive activation of focal adhesion kinase (FAK) whose inhibition represses leukemogenesis. Downstream of FAK, activation of Rac1 is regulated by RacGEF Tiam1, whose inhibition prolongs the survival of leukemic mice. Inhibition of the Rac1 effector PAK1 prolongs the survival of leukemic mice in part by inhibiting the nuclear translocation of Stat5. These results reveal a leukemic pathway involving FAK/Tiam1/Rac1/PAK1 and demonstrate an essential role for these signaling molecules in regulating the nuclear translocation of Stat5 in leukemogenesis.

 

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