任兵教授最新《Nature》:功能基因组目录

【字体: 时间:2014年11月20日 来源:生物通

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  在发表于11月19日《自然》(Nature)杂志上的一些新研究结果中,来自加州大学圣地亚哥医学院Ludwig癌症研究所的研究人员与来自美国及世界各地的同事们一起,发现了相当数量的小鼠基因事实上并不像它们的人类相似物一样发挥作用,表明了科学界需要重新思考实验小鼠作为模式生物扮演的部分角色。

  

生物通报道  一个多世纪以来,从破译疾病和脑功能到解释一些社会行为和肥胖特性,在一系列的实验中小鼠都被用来替代人类。这种小型啮齿动物已被证实是一种不可缺少的生物工具,是数十年来一些重大科学发现和医学进展的基础。

在发表于11月19日《自然》(Nature)杂志上的一些新研究结果中,来自加州大学圣地亚哥医学院Ludwig癌症研究所的研究人员与来自美国及世界各地的同事们一起,发现了相当数量的小鼠基因事实上并不像它们的人类相似物一样发挥作用,表明了科学界需要重新思考实验小鼠作为模式生物扮演的部分角色(延伸阅读:任兵教授Nature重要成果:首张小鼠功能基因组图谱 )。

论文的资深作者之一、加州大学圣地亚哥医学院Ludwig癌症研究所基因调控实验室负责人、细胞和分子医学系教授任兵(Bing Ren)博士说:“长期以来人们一直认为在小鼠中发现的任何事物也有可能出现人体中,但却从未有人系统地评估过这一观点。”

“现在我们知道了这种假设并不完全正确。有相当数量的小鼠基因以与人类中相似基因不同的方式受到调控。这些差异并非偶然。它们沿着某些信号通路,例如在调控免疫系统的一些基因中聚集。”

这些研究结果是发表在Nature、Science和Genome Research等期刊上的一系列相关论文的一个组成部分。这些论文均来自于正在进行中的小鼠ENCODE(DNA元件百科全书)计划,这一多机构参与的研究项目于2007年启动,旨在构建出小鼠基因组功能元件的综合零件清单。它补充了早期的人类ENCODE计划——该项目在2012年公布了它的功能目录。

任兵说:“初期的人类基因组计划和小鼠基因组计划均给予了我们构成各个生物的遗传碱基序列,但却不知道它们是如何单独或是共同发挥作用来构建及维持生命的。人类ENCODE进化旨在解答其中的一些问题。小鼠ENCODE计划对它进行了补充。它的目的是为科学家们提供有关小鼠基因功能的全面注释;以及一些最终用来满足人类治疗目的的信息。”

当然,小鼠并不是我们关系最密切的遗传表亲。只有一半的人类基因组DNA与小鼠基因组DNA匹配。而相比之下,黑猩猩的匹配度达到96%。但一些蛋白质编码基因更强有力地保守存在于两个物种之间,它们为构建出活体生物提供了指令。小鼠和人类共享了大约70%相同的蛋白质编码基因序列,这些基因只构成了各自基因组1.5%的序列。

任兵说,科学家们一直认为这种重要的保守性也存在于更深层次的基因调控之中,人类和小鼠中的一些相似基因会以相似的方式来表达。利用人类ENCODE计划中采用的相同高通量技术,他们分析了100种不同的小鼠细胞类型和组织。让他们吃惊的是,他们发现尽管许多的保守性确实存在,在小鼠样本中一些独特生物信号通路的表达谱与人类样本具有相当大的差异。

换句话说,一些核心的基因组程序很大程度上保守存在于两个物种之中,但一些基因以及它们的潜在调控程序随时间发生了显著地改变。每个物种均已进化找到了一些不同的途经来完成一些相同的事情。

任兵说,这些研究结果并不完全出乎意外,以往的医学研究也证实在少数细胞类型和模式生物中有一些快速演化的转录因子,而能够更加系统地辨别人类和小鼠在基因组功能方面的差异标志着一个重要的里程碑。

“一个好处是,尽管已证实小鼠在某些方面与人类显著不同,现在我们更好地了解了它们确切在哪些地方存在差异,我们需要在哪里考虑这些差异,来找到或开发出更好的模型,以及在哪些方面小鼠仍然是一个极好的模型。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

A comparative encyclopedia of DNA elements in the mouse genome

The laboratory mouse shares the majority of its protein-coding genes with humans, making it the premier model organism in biomedical research, yet the two mammals differ in significant ways. To gain greater insights into both shared and species-specific transcriptional and cellular regulatory programs in the mouse, the Mouse ENCODE Consortium has mapped transcription, DNase I hypersensitivity, transcription factor binding, chromatin modifications and replication domains throughout the mouse genome in diverse cell and tissue types. By comparing with the human genome, we not only confirm substantial conservation in the newly annotated potential functional sequences, but also find a large degree of divergence of sequences involved in transcriptional regulation, chromatin state and higher order chromatin organization. Our results illuminate the wide range of evolutionary forces acting on genes and their regulatory regions, and provide a general resource for research into mammalian biology and mechanisms of human diseases.

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