Science头条文章：艾滋病药物的第二重功用

在发表于11月21日《科学》（Science）杂志上的一项意义重大的研究中，一个国际科学家小组报告称发现在过去的三十年里被用来治疗艾滋病的一些药物，可以重新利用来治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)以及其他的炎症性疾病，新研究发现了这些药物具有从前未知的一些内在抗炎活性。

　　

生物通报道  在发表于11月21日《科学》（Science）杂志上的一项意义重大的研究中，由肯塔基大学眼科和视觉科学系副主任及教授Jayakrishna Ambati博士领导的一个国际科学家小组，报告称发现在过去的三十年里被用来治疗艾滋病的一些药物，可以重新利用来治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)以及其他的炎症性疾病，新研究发现了这些药物具有从前未知的一些内在抗炎活性。

AMD是一种随着年龄增长渐进发展的疾病，高达90%的患者无法医治，是全球老年人主要的致盲原因。根据是否有血管侵入视网膜，可将AMD分为干性和湿性两种（延伸阅读：四川大学**教授再发PNAS文章解析分子机理 ）。对于湿性AMD潜在分子机制的详细认识已促使研究人员开发出了几种获FDA批准的强效治疗方法。相比之下，迄今为止仍没有任何疗法获得批准用于干性AMD。

核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs)是最广泛使用的一类抗HIV药物。人们认为，NRTIs之所以能够治疗HIV/AIDS患者是因为它们靶向了对于HIV复制至关重要的逆转录酶。在以往的研究中，Ambati实验室发现一种叫做Alu RNA的有毒分子在视网膜中累积引起了干性AMD;有趣的是，Alu RNA与HIV相似，都需要逆转录酶来完成它们的生命周期。

在他们的Science研究论文中，Fowler等报告说证实在干性AMD小鼠模型中多个获得FDA批准的NRTIs阻止了视网膜变性。令人惊讶地是，NRTIs对于眼睛的这一效应并不是因为这些药物众所周知的功能——抑制逆转录酶所致。而是因为NRTIs阻断了称作为炎性小体（inflammasome）的天然免疫信号通路，甚至是在NRTIs无法阻断逆转录酶的试验系统中。

在研究报告中，他们还证实NRTIs能够在与干性AMD小鼠共享相同信号通路的其他疾病模型中发挥效应，包括“湿性”形式的AMD以及移植物抗宿主病. 当前有三分之二的湿性AMD患者即便接受治疗视力也不会获得大幅度地改善。而移植物抗宿主病是阻碍同种异体造血干细胞移植获得成功的一个主要障碍。

论文的主要作者、Ambati实验室博士后研究人员Benjamin Fowler说：“将NRTIs转作他用是有利的。第一，是因为它们非常的便宜。并且借助数十年的临床经验，我们知道了我们测试的一些药物是相当安全的。由于这些NRTIs已获得FDA批准，它们可以迅速、廉价地转化成为多种无法医治或疗效不佳的疾病的治疗方法。”Ambati补充说：“想到去测试NRTIs能否有效地阻止患者AMD的进展，对此我们感到非常的兴奋。”

在上世纪的60年代NRTIs最初被设计用于治疗癌症，它们在80年代末重新出现，成为了首批获得FDA批准用于治疗HIV/AIDS的药物。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Nucleoside reverse transcriptase inhibitors possess intrinsic anti-inflammatory activity

Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) are mainstay therapeutics for HIV that block retrovirus replication. Alu (an endogenous retroelement that also requires reverse transcriptase for its life cycle)–derived RNAs activate P2X7 and the NLRP3 inflammasome to cause cell death of the retinal pigment epithelium in geographic atrophy, a type of age-related macular degeneration. We found that NRTIs inhibit P2X7-mediated NLRP3 inflammasome activation independent of reverse transcriptase inhibition. Multiple approved and clinically relevant NRTIs prevented caspase-1 activation, the effector of the NLRP3 inflammasome, induced by Alu RNA. NRTIs were efficacious in mouse models of geographic atrophy, choroidal neovascularization, graft-versus-host disease, and sterile liver inflammation. Our findings suggest that NRTIs are ripe for drug repurposing in P2X7-driven diseases.