张宏研究员Nature子刊发表自噬新文章

　　

生物通报道  来自中科院生物物理研究所、北京生命科学研究所等处的研究人员证实，O-GlcNAc 糖基化修饰的SNAP-29调控了自噬体的成熟。研究结果在线发表在11月24日的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

中科院生物物理研究所的张宏（Hong Zhang）研究员是这篇论文的通讯作者。张宏实验室的兴趣主要集中在研究多细胞生物中自噬作用的机理和调控机制。曾在Cell、molecular cell、Developmental cell等国际著名科学杂志上发表一系列重要的自噬研究成果。

自噬是指膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等形成自噬体，并与内涵体形成所谓的自噬内涵体，最后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞稳态和细胞器的更新的过程（延伸阅读：两篇Nature文章：揭示自噬调控新机制 ）。在哺乳动物中，自噬作用参与了许多生理过程，包括抵御饥饿胁迫，清除有毒性倾向的蛋白，对抗外来病毒入侵以及决定细胞死亡和组织动态平衡等。自噬作用的紊乱会引起许多病理反应，包括神经退行性疾病、肝功能异常、心肌梗塞、肿瘤发生等严重疾病。

O-GlcNAc是一种广泛存在于蛋白质丝/苏氨酸残基上的动态、可逆的蛋白质翻译后修饰，广泛分布在细胞浆和细胞核中，参与调节多种细胞途径。这种修饰与经典的糖基化不同而类似于磷酸化修饰，它在生命过程中发挥重要的调节作用。O-GlcNAc修饰作为潜在的营养感受器，可以调节转录、代谢等众多细胞进程，并与神经退行性疾病、糖尿病和癌症等人类重大疾病密切相关。在体内，O-GlcNAc动态修饰是由N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT）和N-乙酰氨基葡萄糖苷酶（OGA）协同完成。

以往的研究证实，SNARE蛋白家族中的重要成员SNAP-29是调节自噬体-溶酶体融合的一个关键接头蛋白，它可分别通过与SNARE蛋白家族的另外两个成员Stx17和VAMP8相互作用调节自噬体-溶酶体融合。

在这篇文章中，研究人员证实OGT可以一种营养依赖性的方式介导SNARE蛋白SNAP-29  O-GlcNAc 糖基化(O-GlcNAcylation)并调控自噬。在哺乳动物细胞中，抑制OGT或是突变SNAP-29的O-GlcNAc位点，均可促进包含SNAP-29的SNARE复合体成熟，促进自噬体与内涵体/溶酶体融合，并增强自噬潮（autophagic flux）。在秀丽隐杆线虫中，研究人员证实耗尽ogt-1可对自噬造成相似的影响；此外，他们发现当表达一种O-GlcNAc缺陷的SNAP-29突变体时可促进蛋白质聚集体发生自噬降解。而在饥饿条件下，哺乳动物和线虫中O-GlcNAc 糖基化的SNAP-2水平均有下降。

这些结果表明了，O-GlcNAc糖基化修饰在自噬过程中发挥了至关重要的作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

O-GlcNAc-modification of SNAP-29 regulates autophagosome maturation

The mechanism by which nutrient status regulates the fusion of autophagosomes with endosomes/lysosomes is poorly understood. Here, we report that O-linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) transferase (OGT) mediates O-GlcNAcylation of the SNARE protein SNAP-29 and regulates autophagy in a nutrient-dependent manner. In mammalian cells, OGT knockdown, or mutating the O-GlcNAc sites in SNAP-29, promotes the formation of a SNAP-29-containing SNARE complex……

作者简介：

张宏

博士 研究员 博士生导师 、国家“杰出青年基金”、中科院“****”获得者、中科院生物物理所，生物大分子国家重点实验室副主任，创新课题组组长

教育经历：
1987-1991年  安徽大学  本科
1991-1994年  北京大学医学部　硕士
1994-2001年  美国爱因斯坦医学院　博士

任职经历：
2001-2004年　马萨诸塞总医院癌症中心　博士后
2004-2009年　北京生命科学研究所   研究员
2009-2012年　北京生命科学研究所　　高级研究员
2012年-至今  中国科学院生物物理研究所　研究员　

杂志编委：　　
《Autophagy》 副主编、《EMBO reports》编委会成员 、《The Journal of Biological Chemistry》编委会成员、《Protein & Cell》 编委会成员

学术荣誉：　　

2004年，马萨诸塞总医院医学发现奖；2005年Burroughs Wellcome基金会生物医学成就奖；2006年Lilly亚洲杰出科研成就奖；2012年霍华德﹒休斯医学研究所国际青年科学家奖；2012年国家“杰出青年基金”奖　

主要研究方向
我们实验室的兴趣主要集中在研究多细胞生物中自噬作用的机理和调控机制。以后的工作主要集中在：1. 新自噬突变体基因的克隆和功能研究。2.发现在选择性地降解特定蛋白聚集体过程中所必需的基因。3. 研究自体吞噬的活性在生物体发育过程中的变化关系。4. 研究自噬作用在生物体发育过程中的生理学功能。