P53抑癌蛋白如何与基因组结合的新见解

　　

生物通报道：最近，来自美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室的科学家，得到了关于重要抑癌蛋白p53如何结合到人类基因组的新资讯。相关研究结果发表在2014年11月21日的《PLOS ONE》杂志。

研究人员在人类癌细胞系中指出了p53与人类基因组的结合部位。他们将这个结合部位与先前在正常人类细胞系中获得的进行对比。这些结合模式，指出了该蛋白如何调动抑制肿瘤生长的一个基因网络。

他们发现，p53占有各种类型的DNA序列，其中有许多序列发生在基因组中的许多拷贝和多个位置。这些序列，称为重复序列，约占基因组的一半，但是与基因组上编码基因的非重复部分相比，这些重复序列的功能尚未完全了解。

一直以来大家都众所周知，p53可与重复序列结合，但是伯克利实验室的科学家发现了一些新东西：相比较正常细胞，蛋白质更加富含在癌细胞的重复序列。尽管在相同的实验条件下，这些细胞系的结合模式却有很大不同。他们认为这表明，响应相同的压力信号，p53以一种选择性和依赖于细胞背景的方式，与人类基因组结合，这个想法多年来一直是个有争议的问题。

伯克利实验室生命科学部门的Krassimira Botcheva指出：“业已证明，p53可调节一组特定的基因，这取决于细胞的类型和DNA损伤的类型。但是这种特异性是如何实现的，p53是否以一种选择性的方式与基因组结合，一直都存在争议。”

在这种情况下细胞背景到底意味着什么？构成基因组的DNA被组织成染色质，染色质进一步包装成染色体。不同的细胞类型根据染色质状态而有所不同。癌症能够以一种不影响DNA序列的方式改变染色质，这种类型的变化被称为表观遗传学。新的研究表明，染色质的表观遗传学改变，可能会对p53如何运作产生重大的影响。

Botcheva说：“为了了解p53依赖于DNA结合的肿瘤抑制功能，我们就必须在动态的、癌症相关表观遗传学变化的背景下检测这些功能。”

他们的调查结果是关于p53的最新见解，p53是研究最多的人类蛋白之一。在过去的35年里，科学家们已经探索了这个蛋白质如何对抗癌症。在DNA损伤后，p53能够启动细胞周期阻滞，留出时间让DNA修复。该蛋白质能够促进衰老，阻止细胞增殖。如果DNA损伤严重，这个蛋白质还可以触发细胞死亡。

这些研究大多集中在p53如何与基因组的非重复部分结合。这项最新研究表明，重复序列也应该受到很多的关注。

Botcheva说：“我们的研究表明，p53与重复序列的结合，对于保持基因组的稳定性可能是至关重要的。重复序列，对调动整个p53网络以确保肿瘤抑制的方式，产生了重大的影响。”

（生物通：王英）

延伸阅读：《eLife》：明星抑癌基因p53如何发挥作用？

生物通推荐原文摘要：
Cell Context Dependent p53 Genome-Wide Binding Patterns and Enrichment at Repeats
Abstract：The p53 ability to elicit stress specific and cell type specific responses is well recognized, but how that specificity is established remains to be defined. Whether upon activation p53 binds to its genomic targets in a cell type and stress type dependent manner is still an open question. Here we show that the p53 binding to the human genome is selective and cell context-dependent. We mapped the genomic binding sites for the endogenous wild type p53 protein in the human cancer cell line HCT116 and compared them to those we previously determined in the normal cell line IMR90. We report distinct p53 genome-wide binding landscapes in two different cell lines, analyzed under the same treatment and experimental conditions, using the same ChIP-seq approach. This is evidence for cell context dependent p53 genomic binding. The observed differences affect the p53 binding sites distribution with respect to major genomic and epigenomic elements (promoter regions, CpG islands and repeats). We correlated the high-confidence p53 ChIP-seq peaks positions with the annotated human repeats (UCSC Human Genome Browser) and observed both common and cell line specific trends. In HCT116, the p53 binding was specifically enriched at LINE repeats, compared to IMR90 cells. The p53 genome-wide binding patterns in HCT116 and IMR90 likely reflect the different epigenetic landscapes in these two cell lines, resulting from cancer-associated changes (accumulated in HCT116) superimposed on tissue specific differences (HCT116 has epithelial, while IMR90 has mesenchymal origin). Our data support the model for p53 binding to the human genome in a highly selective manner, mobilizing distinct sets of genes, contributing to distinct pathways.