DNA转录和致病扩增之间的联系

科学家们认为，当细胞分裂或细胞DNA修复机制被激活时，DNA复制过程中简单重复序列就会发生延长。但是，最近科学家发现，另一个称为转录（transcription，以DNA的一条链为模板，按照碱基互补配对原则，合成RNA）的过程，很显然也与此有关。相关研究结果发表在国际著名学术期刊《Cell Reports》。

　　

生物通报道：人类遗传学科学家知道，DNA中的长核苷酸重复可导致基因组不稳定，最终导致人类遗传性疾病，例如Freidreich共济失调和亨廷顿氏病。

科学家们认为，当细胞分裂或细胞DNA修复机制被激活时，DNA复制过程中这些重复序列就会发生延长。但是，最近科学家发现，另一个称为转录（transcription，以DNA的一条链为模板，按照碱基互补配对原则，合成RNA）的过程，很显然也与此有关。

11月20日，美国塔夫斯大学艺术和科学学院生物学教授Sergei Mirkin带领的一个研究小组，在国际著名学术期刊《Cell Reports》上发表一项研究，探讨了转录和DNA重复序列扩增（expansions of DNA repeats）之间的关系。该研究推断，包含DNA重复的一个DNA片段的活性转录状态，使其更易于扩增。

Mirkin说：“在我们的DNA中有许多的简单重复序列，例如GAAGAAGAA或CGGCGGCGG。它们是稳定的，如果它们保持这么短，并不会造成伤害。然而，偶尔它们开始强制性地延长，这些无法控制的扩增会导致基因组稳定性、基因表达发生戏剧性的变化，从而引发人类疾病。”

在这项研究中，研究人员利用面包酵母来监测基因组运行中的转录、复制和修复的进度及基本遗传机制。Mirkin说：“酵母系统的优点在于，它提供了一个几乎无限的工具来研究基因组作用机制。我们制备了遗传系统，来查找定位在报告基因转录或非转录部分的重复序列扩增。”

在所有这些情况中，对重复扩增的比率进行测量之后，作者发现，一个重复序列可以在几乎没有转录的情况下发生扩增，但是当报告基因被活跃转录时，扩增过程的可能性显著更高（10倍）。

然而，令人惊讶的是，转录机制不需要通过重复序列来刺激这种扩增。因此，是含重复序列的DNA片段的转录活跃状态，而不是通过重复序列的RNA合成，促进了这种扩增。

相比较转录不活跃状态而言，在转录活性状态中，DNA被更松散地包装在染色质中。更具体地说，核小体沿转录DNA片段的密度明显低于非转录片段。重复DNA在转录区域内的这种包装，为DNA链的扩增留出了更多的空间，最终导致重复序列扩增。

Mirkin说，不管确切的模型是什么，扩增的DNA重复序列总是发现于我们基因组的转录区，这个事实也许并不奇怪。

（生物通：王英）

延伸阅读：检测简单重复序列变异的新方法

生物通推荐原文摘要：
Coupling Transcriptional State to Large-Scale Repeat Expansions in Yeast
Summary: Expansions of simple DNA repeats cause numerous hereditary disorders in humans. Replication, repair, and transcription are implicated in the expansion process, but their relative contributions are yet to be distinguished. To separate the roles of replication and transcription in the expansion of Friedreich’s ataxia (GAA)n repeats, we designed two yeast genetic systems that utilize a galactose-inducible GAL1 promoter but contain these repeats in either the transcribed or nontranscribed region of a selectable cassette. We found that large-scale repeat expansions can occur in the lack of transcription. Induction of transcription strongly elevated the rate of expansions in both systems, indicating that active transcriptional state rather than transcription through the repeat per se affects this process. Furthermore, replication defects increased the rate of repeat expansions irrespective of transcriptional state. We present a model in which transcriptional state, linked to the nucleosomal density of a region, acts as a modulator of large-scale repeat expansions.