JBC：导致肥胖的信号通路

目前，由宾夕法尼亚大学兽医学院Kendra K. Bence带领的一个研究小组，发现了已知体重调节因子之间的关系，为肥胖和代谢性疾病指出了可能的治疗方法。相关研究结果发表在最近的《Journal of Biological Chemistry》杂志。

　　

生物通报道：当科学家们调查“为什么有些人容易肥胖，而有些人瘦”的分子基础时，他们发现，保持体重，要比“摄入卡路里，消耗卡路里“这句古谚语复杂得多。

目前，由宾夕法尼亚大学兽医学院Kendra K. Bence带领的一个研究小组，发现了已知体重调节因子之间的关系，为肥胖和代谢性疾病指出了可能的治疗方法。

他们的工作也提出了有趣的线索，表明这些相同的分子通路可能在学习、甚至在某些形式的脑癌中，发挥作用。

相关研究结果发表在最近的《Journal of Biological Chemistry》杂志，宾夕法尼亚大学兽医学院动物生物学系的副教授Bence，是本文的资深作者。她的合作者包括第一作者、神经科学博士生Ceren Ozek和宾夕法尼亚大学艺术与科学学院心理学系Harvey J. Grill教授。宾夕法尼亚大学研究人员与南加州大学的Scott E. Kanoski、印第安纳大学的Zhong-Yin Zhang共同合作。

Bence及其同事之前的研究显示，酶类蛋白质——酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）在对体重的调节过程中发挥重要作用。他们表明，PTP1B可抵制激素瘦素的作用，这种激素是由脂肪细胞产生并抑制食欲。当小鼠被处理缺乏PTP1B时，即使它们可以获得无限的高脂肪饮食，它们仍然很瘦。

然而，其他的研究表明，缺乏瘦素和PTP1B的小鼠，比仅缺乏瘦素的小鼠更瘦。

Bence说：“这让我们感到困扰，因为很明显，这个磷酸酶还有其他靶点，不仅仅是瘦素信号。”

这引发了对于这些理论性靶点的搜寻。研究小组知道，PTP1B与识别特定氨基酸序列有密切关系。用这个序列寻找其他蛋白质，他们找到了原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）——大脑中结合脑源性神经营养因子（BDNF）的一个受体。

Bence说：“这很有趣，因为BDNF基因突变，已被接二连三的研究发现与人类身体质量指数密切相关。”

为了弄清是否PTP1B确实作用于TrkB，研究人员首先在培养的神经元细胞中进行了一系列实验。他们发现，增强PTP1B的表达可抑制BDNF和TrkB活性。相反，抑制PTP1B的活性，可增强BDNF-TrkB信号通路的活性。研究人员还利用生化试验，来证实PTP1B与TrkB相互作用。

转到小鼠，Bence、Grill及同事用一剂量的BDNF饲养动物，使其大脑中缺乏PTP1B，在小鼠中，这个举动可降低食欲。缺乏PTP1B并没有改变这个事实。但是这些小鼠与正常小鼠的一个重要区别是：它们的核心温度。在接受一剂量的BDNF后，这些转基因小鼠比正常小鼠有更高的核心温度，这种效果与能量消耗增加——卡路里消耗——有关，从而引起体重减轻。

Bence说：“这是第一次有人在活体内将PTP1B与BDNF和TrkB联系起来。而且我们有趣地看到，对体重调节的效果，似乎是通过影响核心温度，而不是食物消耗。”

最后，因为BDNF已知可支持脑细胞的生长和存活，研究小组检测了PTP1B是否对这个功能有影响。抑制培养神经母细胞中的PTP1B，可增加神经突（neurites）的生长，神经突是大脑成熟和发育的一个潜在指标。

Bence说：“这为我们的调查研究，开启了非常有趣的新途径。因为Trk受体在神经发育过程中是非常重要的，特别是出生之前和之后。有可能是，在大脑发育的关键时期，PTP1B和BDNF在大脑调节体重的能力编程中发挥作用。”

更重要的是，因为BDNF已知在脑功能中发挥更广泛的作用，这些结果表明，PTP1B也可能影响的不单单是肥胖和代谢。例如，Trk受体，在神经母细胞瘤（通常会影响孩子的一种神经细胞癌）中是过多的。

她说：“对我来说，最令人兴奋的事情是，‘PTP1B对所有Trk受体的调控作用’这一新的研究领域。”这个领域，可能包括对受体在神经发生、学习和记忆、甚至神经母细胞瘤中的作用进行调查。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Protein Tyrosine Phosphatase 1B Is a Novel Regulator of Central Brain-Derived Neurotrophic Factor and Tropomyosin Receptor Kinase B Signaling
Abstract: Neuronal protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) deficiency in mice results in enhanced leptin signaling and protection from diet-induced obesity; however, whether additional signaling pathways in the brain contribute to the metabolic effects of PTP1B deficiency remains unclear. Here we show that the tropomyosin receptor kinase B (TrkB) receptor is a direct PTP1B substrate and implicate PTP1B in the regulation of the central brain-derived neurotrophic factor (BDNF) signaling. PTP1B interacts with activated TrkB receptor in mouse brain and human SH-SY5Y neuroblastoma cells. PTP1B overexpression reduces TrkB phosphorylation and activation of downstream signaling pathways whereas PTP1B inhibition augments TrkB signaling. Notably, hypothalami from Ptpn1-/- mice exhibit enhanced TrkB phosphorylation, and Ptpn1-/- mice are hypersensitive to central BDNF-induced increase in core temperature. Taken together, our findings demonstrate that PTP1B is a novel physiological regulator of TrkB and that enhanced BDNF/TrkB signaling may contribute to the beneficial metabolic effects of PTP1B deficiency.