Nature医学：慢性肾病新疗法

　　

生物通报道  慢性肾脏疾病（Chronic kidney disease,CKD）在60岁以上美国人中的发病率已达到了四分之一，显著缩短了患者的寿命。而目前可获得的少数CKD治疗药物也只能适度拖延疾病向着肾衰竭发展。现在，由宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员领导的一个研究小组发现了CKD形成的一个方面，由此指出了一个有前景的新治疗策略。

肾电解质和高血压部医学副教授Katalin Susztak博士说：“我们发现受累肾细胞中的一种能量生成缺陷在CKD的形成中起关键作用。在小鼠模型中恢复这些细胞的能量供应可很大程度上阻止CKD的一些体征。”

在这项发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上的新研究中，Susztak和同事们将焦点放到了CKD的重要特征：“纤维化”过程上。纤维化是对于慢性肾压力所产生一种病理反应，包括纤维化胶原蛋白的异常累积，毛细血管丧失，重要肾细胞——肾小管上皮细胞相继死亡，以及其他一些逐渐降低肾脏过滤血液能力的改变。

研究人员比较了纤维化以及正常人类肾脏组织样本的基因活动模式。他们发现在纤维化样本中一些异常的基因网络模式与炎症有关联，支持能量代谢的基因网络活性急剧下降。

事实上，人们早就已经知道炎症是CKD的一个因子。Susztak和同事们的目的在于调查两种形式的能量代谢：葡萄糖氧化和脂肪酸氧化，它们看起来在纤维化样本中显著减少。

Susztak说：“我们发现在正常情况下，肾小管上皮细胞优先利用脂肪酸氧化来作为它们的能量来源。在CKD情况下，即便当脂肪酸代谢下降时，这些细胞也没有转为燃烧葡萄糖来生成能量。”

Susztak研究小组检测了几种肾纤维化小鼠模型，再次发现支持脂肪酸代谢的一些基因活性显著降低。研究人员还发现了强有力的线索，表明丧失细胞燃料是纤维化过程的一个驱动因素。在一些小鼠模型中，脂肪酸代谢下降出现在纤维化征兆之前。在一些人类肾小管上皮细胞中，人为地减少脂肪酸代谢可以快速导致纤维化样征象，包括脂肪分子累积和许多受累细胞死亡。

以往研究人员猜测，脂肪在肾细胞中累积是导致CKD纤维化中细胞死亡的一个重要原因。利用肾小管上皮细胞中发生脂肪堆积的小鼠模型，Susztak证实脂肪累积产生的影响极小。当脂肪酸代谢下降时细胞中的能量丧失则是导致纤维化的一个较为重要的因素。

研究人员还发现了一些证据，证实肾小管上皮细胞中脂肪酸代谢关闭很大程度上是由于生长因子TGFβ所引起。众所周知，这一因子可以促进纤维化，与高血糖水平、高血压和炎症——CKD所有的触发因素有关联。

令人鼓舞的是，当Susztak研究小组利用遗传技术或是提高脂肪酸代谢基因活性的化合物，恢复肾纤维化小鼠模型中的脂肪酸代谢时，治疗阻止了几乎所有的纤维化征象。

测试的其中一种化合物非诺贝特（fenofibrate）是一种现有的降胆固醇药物，其能够激活脂肪酸代谢的一个主控开关基因PPARA。但Susztak说，将非诺贝特用作为一种肾病治疗药物有可能存在问题，因为它可能扭曲肾功能标准测试的结果。这一副作用会阻碍评估这一药物的效应，使得医生难以监测服用该药的患者CKD的进展情况。

她说：“我们希望能够开发出与非诺贝特相似，或是能够更特异地促进与脂肪酸代谢相关的一些酶的新化合物。通过这样我们或许可以大大减慢CKD的进展。”

Susztak和同事们也在尝试将这些新揭示的、CKD纤维化过程中的代谢变化，与她们去年在《Genome Biology》杂志的一篇论文中描述的一些表观遗传改变——控制细胞基因表达的一些DNA标记物模式变化关联起来（延伸阅读：表观遗传学变异或可解释慢性肾病 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Defective fatty acid oxidation in renal tubular epithelial cells has a key role in kidney fibrosis development

Renal fibrosis is the histological manifestation of a progressive, usually irreversible process causing chronic and end-stage kidney disease. We performed genome-wide transcriptome studies of a large cohort (n = 95) of normal and fibrotic human kidney tubule samples followed by systems and network analyses and identified inflammation and metabolism as the top dysregulated pathways in the diseased kidneys. In particular, we found that humans and mouse models with tubulointerstitial fibrosis had lower expression of key enzymes and regulators of fatty acid oxidation (FAO) and higher intracellular lipid deposition compared to controls. In vitro experiments indicated that inhibition of FAO in tubule epithelial cells caused ATP depletion, cell death, dedifferentiation and intracellular lipid deposition, phenotypes observed in fibrosis. In contrast, restoring fatty acid metabolism by genetic or pharmacological methods protected mice from tubulointerstitial fibrosis. Our results raise the possibility that correcting the metabolic defect in FAO may be useful for preventing and treating chronic kidney disease.