中美学者：驱使癌细胞改变状态的蛋白

最近，来自麻省理工学院的一项新研究表明，一个RNA结合蛋白家族，在癌症、特别是一种乳腺癌亚型中起着调控作用。这些蛋白质被称为Musashi蛋白，能够迫使细胞进入一种增殖能力增强有关的状态。相关研究结果发表在2014年12月15日的《eLife》杂志，第一作者还包括中国农业大学的Feifei Li。本文通讯作者还包括中国农业大学的于政权（Zhengquan Yu）。

　　

生物通报道：最近，来自麻省理工学院的一项新研究表明，一个RNA结合蛋白家族，在癌症、特别是一种乳腺癌亚型中起着调控作用。这些蛋白质被称为Musashi蛋白，能够迫使细胞进入一种增殖能力增强有关的状态。

以前生物学家们发现，这种转变，往往发生在癌细胞以及胚胎发育期间，是由转录因子（启动和关闭基因的蛋白质）控制。然而， MIT这项新的研究表明，RNA结合蛋白也在其中发挥了重要的作用。人类细胞中有大约500种不同的RNA结合蛋白，它们通过调节信使RNA——携带DNA指令给其余细胞的分子，影响着基因表达。

这项新研究的共同第一作者、MIT博士Yarden Katz说：“最近的研究表明，一般有很多RNA加工，发生在人类细胞和哺乳细胞中。RNA是在细胞内的几个点进行加工的，这给了RNA结合蛋白在每个点调节RNA的机会。我们非常想了解这类未开发的RNA结合蛋白，以及它们如何调节细胞状态的转变？”

相关研究结果发表在2014年12月15日的《eLife》杂志，第一作者还包括中国农业大学的Feifei Li。本文通讯作者分别是麻省理工学院生物学教授Christopher Burge、Rudolf Jaenisch和中国农业大学的于政权（Zhengquan Yu）。

控制细胞状态
在这项研究之前，科学家对于Musashi蛋白的功能知之甚少。这些RNA结合蛋白通常被用来鉴定神经干细胞，因为它们富含在这些细胞中。它们也存在于肿瘤中，包括胶质母细胞瘤，一种非常侵袭性的脑瘤。

Katz说：“通常它们可标记干细胞和祖细胞，但是它们在癌症中是开启的。这是很耐人寻味的，因为这表明它们可能把一种更加未分化的状态强加在癌细胞上。”

为了研究这种可能性，Katz操控Musashi蛋白在神经干细胞中的水平，并测量其对其他基因的影响。他发现，受Musashi蛋白影响的基因，与上皮间质转化（EMT）有关，通过这个过程，细胞失去了粘在一起的能力，并开始侵入其他组织。

已有研究证明，EMT在乳腺癌中非常重要，从而这促使该研究小组在非神经组织肿瘤中深入研究Musashi蛋白。他们发现，Musashi蛋白在一类称为luminal B肿瘤的乳腺肿瘤中表达最高，这种肿瘤不是转移性的，但是是侵袭性和迅速增长的。

当研究人员敲除掉实验室培养乳腺癌细胞中的Musashi蛋白时，细胞被迫退出上皮状态。另外，如果间充质细胞中的蛋白质被人为地提高，细胞就转变为一种上皮状态。这表明，Musashi蛋白负责把癌细胞维持在一种增殖的上皮状态中。

Katz说：“这些蛋白质似乎真的调节这种细胞状态的过渡，我们从其他研究知道，这非常的重要，特别是在乳腺癌中。”

胚胎发育和癌症
研究人员发现，Musashi蛋白可抑制一个叫做Jagged1的基因，这反过来又调节Notch信号途径。Notch信号可在胚胎发育期间促进神经元的细胞分裂，也在癌症中起着重要的作用。

当Jagged1被抑制后，细胞就被锁定在一种上皮状态，更不用说能活动。研究人员发现，在正常乳腺发育过程中（而不仅仅是在癌症中），Musashi蛋白也抑制Jagged1基因。当这些蛋白质在正常乳腺组织中过度表达时，细胞更难经历乳腺组织发育所必需的健康EMT类型。

现在，研究人员正在尝试弄清Musashi蛋白（胚胎发育后它们通常被关闭）在癌细胞中是如何得以恢复的？Katz说：“我们已经研究了这种蛋白的作用，但是我们不知道它们是如何调节的。”

他说，现在说Musashi蛋白可成为癌症药物的有用靶标，还为时过早，但是它们可能成为一种很好的诊断标志物，来确定癌细胞处于一种什么状态。他这样说道：“需要做的是理解肿瘤在这个阶段的细胞状态，并诊断它们，而不是治疗它们。”

（生物通：王英）

延伸阅读：EMT增强人羊膜上皮细胞的心脏保护作用

注：于政权， 博士，副教授。2011年获得教育部“新世纪优秀人才计划”。
    2010/12-现在：中国农业大学副教授（国外优秀人才引进计划）　　　　
    03/2009-2010/12 Research Associate 宾夕法尼亚大学 细胞发育和皮肤病系
　　2008-2009 助理研究科学家(Assistant Project Scientist) 加州大学, 尔湾分校(Irvine) 生化和医学系
　　2004-2008. 博士后(Postdoctoral researcher), 加州大学, 尔湾分校(Irvine) 生化和医学系
　　09/2000-07/2003. Ph.D. 中国农业大学 生物学院
　　09/1997-07/2000. M.S. 生物学院, 河北师范大学
　　09/1993-07/1997. B.S. 生物学院, 河北师范大学

生物通推荐原文摘要：
Musashi proteins are post-transcriptional regulators of the epithelial-luminal cell state
Abstract: The conserved Musashi (Msi) family of RNA binding proteins are expressed in stem/progenitor and cancer cells, but generally absent from differentiated cells, consistent with a role in cell state regulation. We found that Msi genes are rarely mutated but frequently overexpressed in human cancers and are associated with an epithelial-luminal cell state. Using ribosome profiling and RNA-seq analysis, we found that Msi proteins regulate translation of genes implicated in epithelial cell biology and epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), and promote an epithelial splicing pattern. Overexpression of Msi proteins inhibited the translation of Jagged1, a factor required for EMT, and repressed EMT in cell culture and in mammary gland in vivo. Knockdown of Msis in epithelial cancer cells promoted loss of epithelial identity. Our results show that mammalian Msi proteins contribute to an epithelial gene expression program in neural and mammary cell types.