癌症研究概览6：预后和对治疗的反应

预后和对治疗的反应

理想的癌症治疗是只靶定肿瘤的特殊分子机制且患者耐受性良好的方案。相同的临床表现可能代表了一些不同的分子机制，且患者对癌症疗法的耐受性相差很大。随着癌症的发展，它积累了大量的体细胞突变和基因组重排，导致耐药性或转移的风险提高，这将大大影响患者的预后。越来越多的证据表明，富含信息的生物标志物可协助作出治疗决策，以定制针对特定患者的治疗方案。治疗过程中的不断监控也能测定对治疗的反应以及复发的风险。

Ding, L., Ley T. J., Larson D. E., Miller C. A., Koboldt D. C., et al. (2012) Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole- genome sequencing. Nature 481: 506 - 510

这项研究弄清了急性骨髓性白血病（AML）的复发原因。作者发现了两个一般机理：（1）原发肿瘤中的细胞获得突变，进化成复发克隆，（2）原发肿瘤细胞的一个亚克隆挺过了初次治疗，获得了更多突变并在复发时扩增。在一个病例中，在原发肿瘤中仅占5.1%的亚克隆在复发后成为主要的克隆。对于所有病例，化疗并不能根除原发细胞克隆。这项研究强调了在诊断后和初次治疗后检测和根除小的细胞群体的重要性。新一代测序检测极小细胞群体中de novo突变的能力让它特别适合此类应用。

Illumina测序技术：GAIIx，1 01bp paired-end reads

Gerlinger, M., Rowan A. J., Horswell S., Larkin J., Endesfelder D., et al. (2012) Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 366:883–892

在这项研究中，作者使用全外显子组测序来研究多个样品，这些样品来自两名患者体内的原发肾癌区域及相关转移部位。他们在原发肿瘤中发现了广泛的异质性，并且每个肿瘤区域内有63-69%的体细胞突变是无法在肿瘤的所有部位都检测到。他们还检测了相同肿瘤不同区域内预后良好和不良的基因表达特征。这突出了在突变积累之前早期诊断的重要性，以及较大肿瘤需要多个活检位点。同一名患者的多个样品的测序让作者能够重建疾病的发展。这是一种极为强大的方法，它不仅能说明引发事件，还能指明表现出平行进化的基因。平行进化通常是进化压力的一种表现，它暗示那些基因可能成为有效的治疗靶点。

Illumina测序技术：GAIIx 和 HiSeq 2000系统

转移

转移是一个复杂的过程，期间癌细胞脱离原发肿瘤并通过血液或淋巴系统循环到身体的其他部位，在新部位癌细胞继续繁殖，最终形成更多肿瘤。肿瘤（如胰腺癌或葡萄膜恶性肿瘤）的转移能力大大增加了它们的致命性。目前肿瘤研究的主要解决的问题仍集中于：转移肿瘤的克隆结构、转移瘤之间的系统发育关系、转移和原发部位的平行进化规模以及肿瘤扩散机制。

Hsieh, A. C., Liu Y., Edlind M. P., Ingolia N. T., Janes M. R., et al. (2012) The translational landscape of mTOR signalling steers cancer initiation and metastasis. Nature

作者证明了前列腺癌基因组通过致癌mTOR信号传导的特殊转化路径，该过程产生了一个异常特殊的基因群，它们参与了细胞增殖、代谢和侵袭。随后他们对一类转化控制的促侵袭信使RNA进行了功能鉴定，正是这些mRNA精心安排了癌症侵袭和转移。

Illumina测序技术：GAIIx，m RNA-Seq和ribo-Seq

抗癌药物开发

从药物开发的前景来看，癌症带来独特的挑战。首先典型的肿瘤样品包含两个基因组：遗传自父母的生殖细胞系和疾病发展过程中积累的体细胞突变，而且肿瘤基因组也是非常动态的，可快速积累de novo突变，形成耐药性。肿瘤通常是异质性的，单个肿瘤可能包含几种细胞类型，而每一种都有其自身的药物敏感性或耐药性。动态的癌症基因组意味着癌症本身就是一种个性化的疾病，这从根本上对从大规模的人群上开发和测试药物的治疗模式发起了挑战。基于新一代测序技术能够无假设、高分辨率地分析基因组，其快速融入肿瘤药物的发现和开发进程也就不足为奇了。

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