Cancer Res:干细胞可推动卵巢癌的转移

【字体: 时间:2014年12月05日 来源:生物通

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  最近,来自莱斯大学和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项新研究表明,卵巢癌可利用腹部组织来源的一种特定类型成人干细胞,来推动它们的生长。相关研究结果发表在上周的《Cancer Research》杂志,该研究提出了一种新方法,通过扰乱促使癌细胞茁壮生长的代谢过程,来靶定侵袭性卵巢癌。

  

生物通报道:最近,来自莱斯大学和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项新研究表明,卵巢癌可利用腹部组织来源的一种特定类型成人干细胞,来推动它们的生长。相关研究结果发表在上周的《Cancer Research》杂志,该研究提出了一种新方法,通过扰乱促使癌细胞茁壮生长的代谢过程,来靶定侵袭性卵巢癌。

本文第一作者、莱斯大学的Deepak Nagrath称:“这种特定类型的干细胞,被称为‘大网膜脂肪基质细胞’或O-ASCs,与卵巢癌的增殖、迁移和耐药性有关,但是这类干细胞的确切作用是未知的。我们发现,O-ASCs供给癌细胞生产一氧化氮所需要的代谢物,一氧化氮被认为是一种重要的信号分子,能够增加血流量。”

Nagrath是莱斯大学人类疾病系统生物学实验室主任,主要从事各类癌症独特代谢谱的分析。在80年前,癌症研究人员第一次发现,癌细胞与正常细胞之间存在代谢差异,当时德国化学家Otto Warburg因发现癌细胞比正常细胞产生更多的糖酵解能量,而获得了诺贝尔奖。几十年来,科学家们相信“Warburg效应”适用于所有癌症,但是Nagrath实验室及其他研究人员发现,每种癌症都有它自己的代谢特征。

例如,在5月份发表的一项研究中,Nagrath及其同事发现,高度侵袭性卵巢癌细胞是谷氨酰胺依赖的,剥夺细胞的谷氨酰胺外部来源——就像一些实验性药物那样,从而就是在实验室杀死晚期卵巢癌细胞的一种有效途径。

在这项新研究中,Nagrath实验室研究生、共同作者Bahar Salimian,进行了一系列实验,研究O-ASCs和卵巢癌细胞之间的复杂相互作用。

O-ASCs是存在于大网膜的一种成人干细胞,大网膜是下腹部的一层组织,是卵巢癌最经常转移的部位。先前的研究表明,卵巢癌细胞可比正常卵巢细胞产生更多的一氧化氮。卵巢癌细胞既能消耗它们的精氨酸(它们生产一氧化氮的原料)供应,也能分泌瓜氨酸,是精氨酸——一氧化氮转换的一个副产品。

Salimian说:“当我们在实验室共同培养这两种类型细胞时(癌细胞和O-ASCs),我们发现,癌细胞会利用干细胞分泌的精氨酸,而且癌细胞通过燃烧精氨酸,释放瓜氨酸,这反过来又导致干细胞产生更多的精氨酸。”

Nagrath说,干细胞和癌细胞之间这种相互依赖的关系,能够使卵巢肿瘤细胞免于一些正常的代谢压力,否则它们的成长过程将面临着竞争,同时也让它们能够抵御来自一些化疗药物的攻击。

Nagrath说:“我们的研究结果表明,O-ASCs可通过增加一氧化氮水平,上调糖酵解并降低癌细胞的氧化应激。我们还明显地发现,O-ASC介导的癌细胞耐药性,可以通过改变肿瘤依赖的一氧化氮平衡而得以逆转。”

Nagrath说,可破坏干细胞和癌细胞之间信号的一种多药物鸡尾酒疗法,可以打乱卵巢癌赖以转移生长的代谢平衡。

Nagrath表示:“用L-精氨酸酶靶定所分泌的精氨酸的组合方法,以及用一氧化氮合成抑制剂L-NAME靶定微环境分泌的因子,可能是靶定卵巢癌和子宫内膜癌的一种可行疗法。”

(生物通:王英)

延伸阅读:白血病抗体疗法也可治疗卵巢癌

生物通推荐原文摘要:
Nitric oxide mediates metabolic coupling of omentum-derived adipose to ovarian and endometrial cancer cells
Abstract: Omental adipose stromal cells (O-ASCs) are multipotent population of mesenchymal stem cells contained in the omentum tissue which promote endometrial and ovarian tumor proliferation, migration and drug resistance. The mechanistic underpinnings of O-ASCs role in tumor progression and growth are unclear. Here, we propose a novel nitric oxide (NO) mediated metabolic coupling between O-ASCs and gynecological cancer cells in which O-ASCs support NO homeostasis in malignant cells. NO is synthesized endogenously by the conversion of L-arginine into citrulline through nitric oxide synthase (NOS). Through arginine depletion in the media using L-arginase and NOS inhibition in cancer cells using L-NAME, we demonstrate that patient derived O-ASCs increase NO levels in ovarian and endometrial cancer cells and promote proliferation in these cells. O-ASCs and cancer cell cocultures revealed that cancer cells utilize O-ASCs-secreted arginine and in turn secrete citrulline in the microenvironment. Interestingly, citrulline increased adipogenesis potential of the O-ASCs. Furthermore, we found that O-ASCs increased NO synthesis in cancer cells which led to decrease in mitochondrial respiration in these cells. Our findings suggest that O-ASCs upregulate glycolysis and reduce oxidative stress in cancer cells by increasing NO levels through paracrine metabolite secretion. Significantly, we found that O-ASC mediated chemoresistance in cancer cells can be deregulated by altering NO homeostasis. A combined approach of targeting secreted arginine through L-arginase, along with targeting microenvironment secreted factors induced increased NO synthesis in cancer cells using L-NAME, may be a viable therapeutic approach for targeting ovarian and endometrial cancers.

 

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