陈竺陈赛娟院士发表2014开年PNAS文章

【字体: 时间:2014年02月11日 来源:生物通

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  来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究人员证实,在造血细胞中DNA甲基转移酶3A(DNA methyltransferases 3A,DNMT3A) Arg882突变,通过破坏基因表达/DNA甲基化驱动了慢性粒单核细胞白血病(Chronic myelomonocytic leukemia,CMML)。这一研究成果发表在2月4日的《美国科学院院刊》(PNAS)杂志上。

  

生物通报道  来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究人员证实,在造血细胞中DNA甲基转移酶3A(DNA methyltransferases 3A,DNMT3A) Arg882突变,通过破坏基因表达/DNA甲基化驱动了慢性粒单核细胞白血病(Chronic myelomonocytic leukemia,CMML)。这一研究成果发表在2月4日的《美国科学院院刊》(PNAS)杂志上。

上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈竺(Zhu Chen)院士、陈赛娟(Sai-Juan Chen)院士以及王月英 ( Yue-Ying Wang)博士是这篇论文的共同通讯作者。

CMML是一种慢性髓系白血病。发病率约为每年1~2/100 000,多数在60岁以后发病,男女发病比例约1.5~3:1。具体病因不明。没有特异性的染色体异位。常见的临床症状有发热、感染、出血、疲乏、体重减轻、盗汗等,约半数病人有肝脾肿大。CMML患者中位生存期约20个月,生存期可能与骨髓原始细胞比例有关。目前尚无特效的治疗方法。

DNMT3A是哺乳动物中具有催化活性的DNA甲基转移酶之一,主要起从头甲基化作用,是近年来肿瘤表观遗传机制研究的重要分子。DNMT3A在肿瘤相关基因表观遗传调控过程中,一方面可以直接行使催化功能对目的基因启动子的CpG岛甲基化,实现甲基化状态改变达到转录沉默效果;另一方面可以通过特定的结构域与相关因子协同作用来实现特异性甲基化模式。

2011年,陈竺、陈赛娟院士课题组在《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志上发表论文,称发现DNMT3A在急性髓系白血病M5型(又称急性单核细胞性白血病,AML-M5)中存在高频突变。此外13.6%的急性髓系白血病M4型的患者DNMT3A Arg882发生了改变。从而证实了这一DNA甲基化转移酶的异常活性与急性髓系白血病密切相关,为疾病的诊断和预后评价提供了一个有潜力的生物标记。然而到现在为止,研究人员对于突变DNMT3A在造血中的所起的作用及其机制仍不是很清楚。

在这篇PNAS新文章中,研究人员利用一种逆转录病毒转导和骨髓移植(BMT) 揭示了DNMT3A-Arg882His (R882H)突变体的转化能力,证实这一突变可以诱导造血干/祖细胞异常增殖。BMT 12个月后,所有小鼠形成了CMML。RNA微阵列分析结果揭示出一些造血作用相关基因异常表达,DNA甲基化分析发现了基因体区域一些对应的甲基化模式改变。DNMT3A R882突变通过提高造血细胞CDK1蛋白水平,破坏转录表达/DNA甲基化程序和细胞周期调控驱动了CMML。

这些研究结果阐明了DNMT3A突变在髓系白血病中的功能。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

DNMT3A Arg882 mutation drives chronic myelomonocytic leukemia through disturbing gene expression/DNA methylation in hematopoietic cells

The gene encoding DNA methyltransferase 3A (DNMT3A) is mutated in ∼20% of acute myeloid leukemia cases, with Arg882 (R882) as the hotspot. Here, we addressed the transformation ability of the DNMT3A-Arg882His (R882H) mutant by using a retroviral transduction and bone marrow transplantation (BMT) approach and found that the mutant gene can induce aberrant proliferation of hematopoietic stem/progenitor cells. At 12 mo post-BMT, all mice developed chronic myelomonocytic leukemia with thrombocytosis. RNA microarray analysis revealed abnormal expressions of some hematopoiesis-related genes, and the DNA methylation assay identified corresponding changes in methylation patterns in gene body regions. Moreover, DNMT3A-R882H increased the CDK1 protein level and enhanced cell-cycle activity, thereby contributing to leukemogenesis.

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