上海生科院Cancer cell发表癌症研究新成果

　　

生物通报道  来自中国科学院上海生命科学研究院的研究人员证实，VGLL4是胃癌中一种潜在的肿瘤抑制因子，其可通过直接与YAP竞争结合TEADs抑制胃癌生长。并由此提出了对抗YAP驱动的一些人类癌症的一种新治疗策略。这些研究成果在线发表在2月10日的《癌细胞》（Cancer cell）杂志上。

中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的季红斌（Hongbin Ji）研究员、张雷（Lei Zhang）研究员和周兆才（Zhaocai Zhou）研究员是这篇论文的共同通讯作者。

胃癌（GC）是一种最常见的恶性肿瘤，是人类健康的最大威胁，全球肿瘤中8%的发病率和死亡率由其引起，是排名第二位的最常见癌症死亡原因，这一疾病在东亚地区尤为常见。由于早期胃癌无明显症状，大多数患者就诊时已到中晚期，因此使得治疗并不理想。此外，复发也是导致治疗失败的一个重要因素，胃癌患者在接受手术切除治疗后5年生存率水平仍然较低。因此当前临床上迫切需要新的预后标记物以及开发出新型的治疗策略。

Hippo信号通路是在从果蝇到人类的许多物种中负责调控细胞大小、器官体积的一条保守信号通路。这一信号通路以Hippo (Hpo; 哺乳动物MST1/2)和Warts(Wts; 哺乳动物LATS1/2)形成的重要激酶级联反应为特征，其激活可导致下游转录辅激活因子Yorkie (Yki; 哺乳动物YAP/TAZ)磷酸化，由此阻止它与DNA转录因子Scalloped (Sd; 哺乳动物TEADs/TEF)互作及Scalloped反式激活。Hippo信号通路失活可促进增殖，抑制凋亡，由此提高癌症的风险。

作为下游的效应因子，YAP在Hippo信号通路中发挥着关键的细胞增殖调控作用。尽管在某些情况下有可能发挥了一种抑制子功能，大多数的研究报告将YAP描述为一种癌蛋白，在包括肺癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌和乳腺癌等大量的人类癌症中可常常看到YAP表达升高以及核定位。人们日益认识到YAP是一种有潜力的重要治疗靶点。然而，有关特异性YAP抑制剂以及它们在癌症治疗中的潜在治疗应用研究仍然相当有限，迄今为止只有少量的小分子抑制剂研究报道。

作为一种转录辅激活因子，YAP不包含任何的DNA结合结构域，它只能通过与TEADs互作，诱导促进细胞增殖以及抑制凋亡的靶基因表达来发挥作用。与YAP相似，哺乳动物VGLL1-4蛋白也不包含任何的DNA结合结构域，它们是通过自身的Tondu(TDU)结构域与TEADs配对来发挥转录调控功能。

不同于VGLL1-3蛋白在N端区域共同具有一个保守的TDU结构域，VGLL4在C端具有两个部分保守的TDU结构域。迄今为止的大多数研究确定了VGLL1-3是TEADs相关的转录辅激活因子，而对于VGLL4的功能还不是太清楚。近期，中科院和其他的一些研究小组在果蝇和人类中确定VGLL4作为一种转录阻遏蛋白，抑制了YAP诱导的过度生长和肿瘤形成。但对于VGLL4在人类胃癌中的潜在作用及临床应用还不是很确定。

在这篇文章中，研究人员证实VGLL4在胃癌中具有重要的临床意义，它发挥了重要的肿瘤抑制作用，并可作为一种有潜力的预后标记物。VGLL4可直接与YAP竞争结合TEADs。重要的是，研究人员发现VGLL4的串联TDU结构域是其抑制YAP活性的必要以及充分条件。在体内外实验中，研究人员证实一种模拟VGLL4这一功能的肽能够有力地抑制肿瘤生长。这些研究结果表明，采用一种VGLL4模拟肽来破坏YAP-TEADs互作，有可能是对抗YAP驱动的胃癌以及其他一些癌症类型的一种有潜力的治疗策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Peptide Mimicking VGLL4 Function Acts as a YAP Antagonist Therapy against Gastric Cancer

The Hippo pathway has been implicated in suppressing tissue overgrowth and tumor formation by restricting the oncogenic activity of YAP. However, transcriptional regulators that inhibit YAP activity have not been well studied. Here, we uncover clinical importance for VGLL4 in gastric cancer suppression and find that VGLL4 directly competes with YAP for binding TEADs. Importantly, VGLL4’s tandem Tondu domains are not only essential but also sufficient for its inhibitory activity toward YAP. A peptide mimicking this function of VGLL4 potently suppressed tumor growth in vitro and in vivo. These findings suggest that disruption of YAP-TEADs interaction by a VGLL4-mimicking peptide may be a promising therapeutic strategy against YAP-driven human cancers.